转自 | 医药观澜
生命的奥秘在于一个受精卵如何发育成复杂的生物体。这个过程中，能够无限增殖和分化的干细胞扮演着极其重要的角色，可以说，干细胞是人类生命的起源。60余年来，科学家们对干细胞的研究从未停步。这个领域的研究成果，曾位列《时代周刊》“20世纪末世界十大科技成就”之首，也曾在2012年摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。
时至今日，干细胞疗法依然备受关注，新锐公司层出不穷，大型医药公司如拜耳（Bayer）、诺和诺德（Novo Nordisk）、武田（Takeda）等也纷纷涉足这一技术的开发和临床应用。今日，我们将带领读者了解干细胞及其背后的疗法究竟有多大的潜力。
60余年过去，新一代疗法已兴起
干细胞（stem cell）的发现可以追溯至上世纪60年代。这是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞，能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。这种特点为它在医学领域的应用打开了广阔的前景。
随着人类的不断研究和探索，在全球范围内，除了干细胞移植，已有十余款第一代干细胞治疗产品被批准应用于临床。比如，FCB-Pharmicell公司的HeartiCellgram-AMI，于2011年在韩国被批准用于治疗急性心肌梗死；Osiris公司开发的Prochymal，于2012年在加拿大被批准用于治疗儿童移植物抗宿主病（GVHD）。
根据《自然》杂志子刊Nature reviews drug discovery今年5月刊登的一篇综述，目前基于基因和细胞改造的新一代干细胞疗法正在兴起。这些疗法有望提高干细胞疗法的有效性和特异性，并能够将治疗的疾病范围扩大至更广泛的领域。
截图来源：Nature reviews drug discovery
三大应用前景
目前，干细胞用于疾病治疗的应用前景主要包括以下几个方面：
一是用于开发细胞疗法。其中，造血干细胞移植（又称骨髓移植）是目前最为成熟的干细胞疗法之一，它通过静脉输注造血干、祖细胞，重建患者正常造血与免疫系统。目前，该疗法已在多个国家被批准用于治疗白血病等恶性血液性疾病。
在最新开发的干细胞疗法中，利用诱导性多能干细胞（iPSC）开发“通用型”细胞疗法的做法受到广泛关注。这类疗法可以将干细胞诱导分化成特定组织细胞，治疗的疾病范围非常广泛，比如炎症、自身免疫疾病、心衰、脑卒中等。目前，拜耳、武田等公司均在推动这类产品的临床开发。另外，通过设计可以将干细胞用于组织修复、遗传类疾病等。
二是作为基因治疗的载体。比如由Orchard公司开发的造血干细胞基因疗法OTL-101，它从患者体内分离出造血干细胞，通过慢病毒载体引入表达腺苷脱氨酶的ADA基因，然后将其回输至患者体内。该疗法在治疗腺苷脱氨酶缺乏症导致的严重联合免疫缺陷患者的注册性试验已取得积极结果，20例受试者在接受治疗的两年之后仍然维持100%的总生存率。
三是用于组织/器官替代治疗。这是再生医学的范畴，简单来说，就是利用干细胞技术将人体“不健康”的部位重新替换。目前，这一领域已经在早期研究中也取得了重要进展。比如，利用干细胞再生心肌，有望帮助修复受伤的心脏；用于制造人类皮肤，有望为那些受脱发、疤痕或遗传性皮肤病之苦的人带来革命性的治疗；它甚至还有促进脑组织再生的潜力，有望帮助缺血性卒中或脑震荡等脑损伤患者恢复有关功能。
值得注意的是，除了干细胞移植外，目前正在中国开发的干细胞疗法，均属于临床试验的范畴。
全球性大药企纷纷涉足
干细胞在疾病治疗领域的广阔前景，除了受到资本青睐外，多个国家监管部门也相继出台相关政策推动这一技术的开发进展。这种背景下，包括诺和诺德、拜耳、武田等多家全球性大药企相继涉足这一领域。
诺和诺德：该公司专注于多能干细胞向产生胰岛素的β细胞分化的深入研究已有20余年，并实现了临床前概念验证，并通过合作开始开发可用于帕金森病的干细胞疗法。2018年，诺和诺德宣布与美国加州大学旧金山分校（UCSF）达成独家合作，开发干细胞疗法以治疗1型糖尿病及其它严重慢性病。基于协议，诺和诺德获得一项技术授权，可以生产遵守良好生产规范（GMP）的人胚胎干细胞（hESC）系列产品，并有权将这些产品进一步开发为未来的再生医学疗法。
拜耳：2019年，拜耳收购专注利用iPSC平台研发干细胞疗法的BlueRock公司，从而建立其细胞疗法管线。BlueRock公司的iPSC技术平台可以通过重新编码人体健康的皮肤细胞、血细胞或者其它细胞，使之分化为神经细胞、肝细胞等任何需要再生的细胞。
▲BlueRock公司iPSCs平台示意图（图片来源：BlueRock官网）
武田：2019年，武田与京都大学（Kyoto University）宣布，一款利用“诱导多能干细胞技术”开发的CAR-T疗法已由学术界走向产业界，交由武田进行临床开发。这款疗法使用一种诱导多能干细胞库，来创造“通用”的CAR-T疗法，可根据不同病人的临床需求进行微调。它有望通过一个主要的细胞库，产生大量的同源细胞进行治疗。
新一代干细胞疗法研发者
除了全球知名的大型医药公司，也有不少新锐公司纷纷瞄准干细胞疗法这一领域，以前沿技术开发新一代干细胞疗法。以下仅展示一部分创新公司在这一领域的进展，供读者了解。
艾尔普再生医学：成立于2016年，是一家以iPSC技术为核心，专注于药物无法治疗的退行性及功能损伤性疾病，进行细胞治疗产品研发和商业化应用的中国生物科技公司。目前已建立相关产品线，目标适应症包括缺血性心力衰竭、扩张性心肌病、中风、小儿脑瘫、帕金森综合症等。据悉，该公司与多家科研单位合作，目前已经成功建立了包括ALS在内的90多条iPSC细胞系。
霍德生物：由美国约翰霍普金斯大学的神经及干细胞科学家联合于2017年1月在杭州创立。依托其在人iPSCs/ESCs的神经分化及细胞工程等方面的优势，2018年，该公司完成数千万元的A轮融资。根据该公司官网，目前已有3款产品正在开发中，均处于临床前阶段，拟开发适应症包括：脊髓损伤、脑卒中、颅脑损伤、自闭症等。
Fate Therapeutics：成立于2007年，是一家专注于癌症免疫疗法的公司。据悉，该公司开发“即用型”CAR-T疗法的策略，是通过对iPSC进行基因工程改造，筛选并保存能够扩增并且可以分化为T细胞和NK细胞的iPSC细胞系。今年4月，该公司与杨森（Janssen）达成全球合作，以利用其iPSC平台和杨森专有的抗原结合结构域，开发新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品。
Gamida Cell：是一家位于以色列的，专注于癌症和罕见遗传病的免疫疗法公司。该公司拥有独家NAM技术，利用小分子NAM（烟酰胺）的表观调控功能，在保留细胞特征和功能的同时，改善它们体外培养的扩增效果。今年5月，该公司宣布其脐带血干细胞疗法omidubicel达到3期试验终点，用于治疗需要接受骨髓移植的高危恶性血液癌症患者。这是首款获得美国FDA突破性疗法认定的骨髓移植产品，也已在美国和欧盟获得孤儿药资格。
▲NAM平台技术（图片来源：Gamida Cell公司官网）
Mogrify公司：2016年成立于剑桥科学园的Mogrify公司，致力于系统化开发再生医学等领域的新型细胞疗法。该公司已建立专有的iPSCs和胚胎干细胞（ESCs）技术，能够将任何人类细胞类型转变为任何其他人类细胞类型。2019年10月，该公司完成首笔1600万美元的A轮融资。今年4月，该公司与Sangamo Therapeutics达成合作，将结合干细胞与锌指蛋白基因工程技术开发即用型CAR-Treg疗法，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。
Notch Therapeutics：由多伦多大学的两位在iPSC 和T细胞分化方面的领军人物Juan Carlos Zúñiga-Pflücker博士和Peter Zandstra博士共同创立。该公司建立的ETN平台通过构建模拟胸腺微环境的细胞培养环境，让iPSCs分化成为成熟而且功能正常的免疫细胞。该平台可将iPSCs大批量扩增，并分化为具有高度一致性，可接受基因工程改造的免疫治疗细胞。
Allogene Therapeutic：成立于2018年的Allogene公司，专注于开发同种异体CAR-T疗法。该公司创始人是Arie Belldegrun博士和David Chang博士。此前该公司已与辉瑞（Pfizer）、Cellectis及Servier多家知名生物医药公司达成合作。去年11月，Allogene公司与Notch公司达成合作，以联合开发新一代即用型CAR-T疗法，该疗法来源于iPSC，可用于治疗多发性骨髓瘤、白血病以及非霍奇金淋巴瘤等血液癌症。
结语
近期，一些正在开发的细胞疗法相继在临床后期取得积极结果，这给行业增添了一份信心。其中，Mesoblast公司异基因间充质干细胞候选产品remestemcel-L已于今年4月在美国提交生物制品许可申请（BLA），Gamida Cell公司脐带血干细胞疗法omidubicel治疗高危恶性血液癌症患者的3期临床，也于今年5月获得积极结果。
尽管干细胞疗法仍然面临不少挑战，但我们相信随着新一代干细胞疗法离临床应用越接近，科学家们对需要解决的挑战的认知就越清晰。我们期待这些新型干细胞疗法能改变病患的治疗，让他们的疾病能更好地得到控制。
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