强生Darzalex皮下注射剂获欧盟批准

欧盟委员会（EC）近日批准强生（JNJ）重磅骨髓瘤药物Darzalex（daratumumab，达雷妥尤单抗）皮下（SC）制剂，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者，该批准涵盖Darzalex静脉（IV）制剂目前已批准的全部治疗适应症，包括一线治疗和复发性/难治性疾病治疗。

Darzalex SC以固定剂量、通过皮下注射给药，仅需3-5分钟即可完成。而IV制剂通过静脉滴注给药，通常需要耗时数小时。SC制剂的批准标志着一个重要的里程碑，将有助于积极改变依赖Darzalex治疗的MM患者群体的生活。目前正在接受IV制剂的患者，可以选择转换至SC制剂治疗。

值得一提的是，Darzalex SC制剂是获监管批准用于治疗MM的唯一一个皮下CD38靶向抗体药物。在美国，Darzalex SC制剂已于今年5月获得批准，品牌名为Darzalex Faspro (daratumumab and hyaluronidase-fihj ，达雷妥尤单抗-透明质酸酶），该药被FDA批准用于涵盖5个治疗适应症的4种方案，包括用于新诊断的MM患者、不符合移植资格的MM患者、复发或难治性MM患者。

临床数据显示，与Darzalex IV制剂相比，Darzalex SC制剂具有一致的疗效和药代动力学及类似的安全性、可显著缩短治疗时间（从数小时缩短至3-5分钟）、同时可将系统性给药相关反应（ARR）发生率降低三分之二（13% vs 44%）。

此次批准，基于III期临床研究COLUMBA（MMY3012）和II期临床研究PLEIADES（MMY2040）的疗效和安全性数据。

——COLUMBA是一项随机开放标签研究，在先前接受过至少3种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMiD]）或对PI和IMiD均难治的MM患者中开展，比较了Darzalex SC与Darzalex IV制剂用于单药治疗的非劣效性。

结果显示，Darzalex SC制剂与Darzalex IV制剂在药效（总缓解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和药代动力学方面（daratumumab谷浓度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 vs 3小时以上）、系统性给药相关反应（ARR）发生率更低（13% vs 34%）。

——在490例接受Darzalex SC制剂作为单药治疗或联合治疗的汇总安全性人群中，ARR发生率为11%。Darzalex IV制剂与Darzalex SC制剂在其他方面的安全性概况相似。

——II期PLEIADES研究评估了Darzalex SC制剂在联合治疗中的疗效和安全性。在新诊断的、不符合移植资格的MM患者中，Darzalex SC制剂与硼替佐米+马法兰+泼尼松联合用药方案（D-VMP）的疗效得到了证实。此外，在先前接受过一种治疗方案的复发或难治性MM患者中，Darzalex SC制剂与来那度胺和地塞米松联合用药方案（D-Rd）的疗效也得到了证实。

在中国，Darzalex于2019年10月获批上市，该药适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，具体为：既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。作为中国首个获批的CD38单克隆抗体靶向药物，这一革新的方案有望再定义国内多发性骨髓瘤的治疗。

Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

Darzalex于2015年11月首次获批上市，2019年销售额达到29.98亿美元。目前，该药已获全球多个国家批准用于一线、二线、多线治疗多发性骨髓瘤，具体批准的适应症在不同国家有所不同，包括：（1）2015年11月，作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]和一种免疫调节剂[IMiD]）或对PI和免疫调节剂具有双重难治性的MM成人患者；（2）2016年11月，联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少一种疗法的MM成人患者；（3）2017年6月，联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺和PI）的MM成人患者；（4）2018年5月，联合硼替佐米、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone），用于不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批治疗新诊MM的单抗药物。（5）2019年6月，联合来那度胺和地塞米松，用于不适合进行ASCT的新诊MM成人患者。（6）2019年9月，联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松，用于适合进行ASCT的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批可用于符合ASCT资格的新诊MM患者的生物制剂。

2019年2月，Darzalex的一种分次给药方案也获得了美国FDA批准。该方案将为医疗保健专业人员在治疗MM患者时根据需要做出选择，将Darzalex首次静脉输注给药由单次一次性输注分为连续2天分次静脉输注。