溶出与预BE之间的关联关系

引言：松下问童子，言师采药去

溶出反应的是活性成分在体外溶出介质中溶出的速率和程度，生物利用度反应的是活性成分在体内到达作用部位的速度和程度。

利用药物的体外溶出数据预测其在体内的吸收情况，也就是使用简单的溶出条件预测复杂的人体胃肠道系统的生理状态（保证自制制剂和参比制剂的体外溶出和体内生物利用度高度相似），首先需要得到有区分力的溶出条件，通过参比制剂有区分力的溶出数据结合预BE数据，有的放矢的调整自制制剂的处方工艺，提高自制制剂与参比制剂的体内外拟合度，终结溶出、预BE之间的反复拉扯。（推荐阅读：最新！CDE发布溶出曲线研究新规！）

1、溶出的简单性

1.1溶出的定义

溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。

1.2影响溶出数据的溶出条件

（1）溶出装置

根据制剂类型、试验现象选择适宜的溶出装置，常用的溶出装置包括桨、沉降篮、篮、往复筒、流通池等。

（2）溶出介质

①溶出介质：至少在三种溶出介质（0.1mol/L盐酸或 pH1.2 盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液），若标准介质与之不同，则增加标准介质。

②pH值：选择适当的缓冲盐使溶出介质在溶出过程中能够维持相对稳定的 pH 值。

③表面活性剂：从低到高逐渐增加至满足漏槽条件，浓度不超过 1%。

④有机溶剂：不使用或使用低浓度有机溶剂缓慢增至高浓度。

⑤介质体积及温度：溶出介质的体积通常采用 900ml 或更少，温度为 37±0.5℃。

⑥搅拌速度：根据溶出数据调整搅拌速度，如篮法50∼100转/分钟或桨法50∼75转/分钟。

（3）取样

①取样时间：普通口服固体制剂的取样时间一般为 5 和/或 10、15 和/或 20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时，再根据研究数据调整。连续两点溶出量均达 85%以上，且差值在 5%以内，停止取样。15 分钟前的时间点可以根据溶出数据删减，例如 5 分钟与 10 分钟的 RSD 均大于 20%，则可删除；但高溶性药物第一个时间点不得晚于 10 分钟。

缓释制剂的取样时间一般为 0.5 和/或 1、2、4 小时，此后每隔 2 小时，到24 小时结束，再根据研究数据调整取样时间。连续两点溶出量均达 85%以上，且差值在 5%以内，停止取样。

②取样方法：需验证取样滤膜种类，评估是否需要补液等。

1.3影响溶出数据的制剂因素

（1）关键物料属性

活性物质的的关键物料属性，如粒径、晶型等，直接影响制剂的溶出速度和程度。

（2）处方组成

功能性辅料如崩解剂、粘合剂、润湿剂的种类及用量等，直接影响制剂的溶出速度和程度。

（3）关键工艺参数

崩解剂的内外加、粘合剂的加入量及加入速度、制粒的转速、颗粒堆密度、粒径分布、片的硬度等，不同的制剂工艺可能会崩解出不同大小和均匀性的颗粒，显示出不同的溶出速度和程度。

1.4有区分力的溶出参数

（1）溶出现象

仔细观察试验现象，联系现象与溶出数据。需要观察的现象包括但不限于以下：

①包衣或胶囊破裂的状态；

②是否完全崩解，记录崩解时间；

③颗粒分布是否均匀；

④颗粒是否堆积；

⑤制剂在溶出杯中的位置是否固定；

⑥是否有黏连、粘壁，胶囊包裹颗粒等情况；

自制制剂的溶出现象应与参比制剂无显著区别，若溶出现象差别较大需评估其与溶出数据的关系。

（2）溶出数据

快速溶出与极快速溶出的制剂除外，使制剂在45min至120min溶出达到85%（前面取样点的溶出应较均匀不宜溶出太快）最具区分性，溶出太快和太慢可区分性都不强。

（3）筛选有区分力的溶出参数

制剂因素：

①适当改变活性物质的关键物料属性如粒径、晶型等；

②适当改变处方组成如功能性辅料崩解剂、粘合剂、润湿剂的种类及用量等；

③适当改变关键工艺参数如崩解剂的内外加、粘合剂的加入量及加入速度、制粒的转速、颗粒堆密度、粒径分布、片的硬度等；

溶出因素：

①：降低转速（如：浆法：75s降至50s，篮法：100s降至75s）；

②：使用低浓度表面活性剂缓慢增至高浓度（0.01%、0.02%、0.05%...）

③：不使用或使用低浓度有机溶剂缓慢增至高浓度；

④：警惕使用高溶解度的溶出介质，需跟常规的溶出介质对比；

⑤：使用多条介质进行拟合，不限于参比制剂公开的溶出数据；

有区分力的溶出是可以反应出关键物料属性、处方组成、关键工艺参数变化的，根据有区分力的溶出数据调整自制制剂的处方工艺，做到有的放矢，抓住重点溶出介质，提高与参比制剂溶出曲线的相似性。

2、BE的复杂性

（1）生物等效性的定义

生物等效性系指在合理的研究方案中，药学等效制剂或药学可替代制剂在相同条件下、相同剂量给药，活性成分或活性部分到达作用部位的速度和程度没有显著差别。

（2）生物利用度的定义

从药代动力学的角度来看，生物利用度有两种类型:绝对生物利用度和相对生物利用度。

①绝对生物利用度

绝对生物利用度是指血管外给药剂型与静脉给药(IV)剂型系统吸收的比值。

②相对生物利用度

相对生物利用度是指一种制剂(如口服溶液)与另一种制剂(如口服胶囊)吸收速度与程度的比值。相对生物利用度也可以是比较一种药品在两种不同给药途径下(如肌内注射和皮下注射)吸收的速度和程度。

（3）药动学参数评价生物等效性

可以采用生物利用度中的药动学参数AUC、Cmax等指标评价制剂间是否具有生物等效性。

①平均生物等效性

采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

②参比制剂标度的平均生物等效性

对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。

（4）影响口服药物生物利用度的因素

口服药物生物利用度取决于多种因素的共同作用，包括药物制剂的理化性质，以及胃肠道系统的生理状态。

①药物制剂的理化性质

1）活性物质的关键物料属性如粒径、晶型等；

2）处方组成如功能性辅料崩解剂、粘合剂、润湿剂的种类及用量等；

3）关键工艺参数如崩解剂的内外加、粘合剂的加入量及加入速度、制粒的转速、颗粒堆密度、粒径分布、片的硬度等；

②胃肠道系统的生理状态

1）药物活性成分在体内的药物制剂中释放出来的能力；

2）胃肠道中药物的吸收部位；

3）药物制剂和释放出来的药物在吸收部位的停留时间；

4）胃肠道粘膜吸收药物的能力；

5）胃排空和肠蠕动的对药物制剂位置和药物吸收的影响；

固体制剂仿制药研发重点在于关注自制制剂药物制剂的理化性质与参比制剂一致，关注药物制剂在胃肠道中的吸收部位和胃肠道粘膜的吸收能力，选择合适的标准介质，根据有区分力的溶出数据和预BE数据调整自制制剂的处方工艺，做到有的放矢，提高自制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性，进而提高正式BE的通过率。

3、溶出与BE的关联性

溶出反应的是活性成分在体外溶出介质中溶出的速率和程度，溶出的速率和程度与药物制剂的理化性质和溶出条件有关，生物利用度反应的是活性成分在体内到达作用部位的速度和程度，生物利用度与药物制剂的理化性质和复杂的人体胃肠道系统的生理状态有关。

利用药物体外溶出数据预测药物在体内吸收情况，也就是使用简单的溶出条件预测复杂的人体胃肠道系统的生理状态（保证自制制剂和参比制剂的体外溶出和体内生物利用度高度相似）。

溶出一致BE一致的前提在于自制制剂的理化性质与参比制剂一致，关键在于筛选出有区分力的溶出条件（保证自制制剂和参比制剂的体外溶出和体内生物利用度高度相似），通过有区分力的参比制剂溶出数据调整自制制剂的处方工艺，提高自制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性，再结合参比制剂的预BE数据，有的放矢的调整自制制剂的处方工艺，提高自制制剂与参比制剂预BE数据的相似性，进而提高正式BE的通过率，终结溶出、预BE之间的反复拉扯。

4、实例解析

（1）预BE实验设计

某仿制药XXX片，为薄膜包衣片，参比制剂资料显示个体内变异系数＜0.3，该制剂为低变异短半衰期品种，该制剂预BE采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，餐后8例。

（2）溶出与预BE数据

①溶出数据

②预BE数据

（3）预BE数据分析

lnCmax的90%CILower78.62低于80%，lnCmax的T/R的Ratio为93.42%，自制制剂体外溶出慢于参比制剂，推测这可能是导致自制制剂体内Cmax低于参比制剂的主要原因。

lnCmax90%CI置信区间较宽（78.62%-112.94），可以通过增加正式BE样本量解决这一问题。

（4）完善BE实验设计

①调整自制制剂处方工艺，提高自制制剂体外溶出速率约5%；

②增加正式BE样本量至24例；

（5）BE实验预分析

①溶出数据

②计算机模拟BE数据

（6）正式BE数据

（7）小结

①研发前期需开发出具有区分力的溶出参数；

②根据具有区分力的参比制剂溶出数据调整自制制剂处方工艺，提高自制制剂与参比制剂的体外溶出拟合度；

③获得预BE数据，根据预BE数据调整自制制剂处方工艺，通过提高自制制剂与参比制剂的体外溶出拟合度进而提高自制制剂与参比制剂的体内拟合度；

④根据预BE数据调整试验方案，如增加样本量，降低偶然性风险，进而提高正式BE的通过率；

5、总结：只在此山中，云深不知处

终结溶出、预BE之间的反复拉扯的关键在于首先筛选出有区分力的溶出参数，提高自制制剂与参比制剂的体外溶出拟合度，其次通过对药物制剂体内药动学的理解以及有限次数的预BE数据，提高自制制剂与参比制剂的体内拟合度，进而提高正式BE的通过率。

声明：作者水平有限，不可避免有错误或不及时的信息，欢迎留言指出。

参考文献：

1.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016 年 3 月）.

2.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（2015 年 2 月）.

3.国家食品药品监督管理总局《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（2016 年 3 月）.

4.国家食品药品监督管理总局《人体生物等效性试验豁免指导原则》（2016 年 5 月）.

5.国家食品药品监督管理总局《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答（2022 年11 月）.

6. 《固体口服制剂的研发－药学理论与实践》邱怡虹、陈义生

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