为什么阿尔茨海默病新药Lecanemab被完全批准，而Aducanumab却有争议？

阿尔茨海默病 AD药物

药事纵横

02/23

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世界卫生组织总干事谭德赛说：“阿尔茨海默病夺走了数百万人的记忆、独立性和尊严，也夺走了我们所熟知和喜爱的那个人。该病不仅在身体上给人带来伤害，还夺走人的记忆，也关乎个体的尊严。”阿尔茨海默病可谓是家喻户晓的疾病之一。

据研究报道，截止目前，全球共有500万病人，每5年增加一倍，预计在2050年，将达到1.5亿人。2024年01月09日，NMPA批准了卫材药业递交的阿尔茨海默病（简称 AD）1类新药仑卡奈单抗注射液（Lecanemab），这意味着给我国阿尔茨海默病患者又带来了新的选择。与此同时，仑卡奈单抗注射液（Lecanemab）是唯一一款针对Aβ蛋白聚集体并完全获批的药物，这药物的获批，也更加证实了Aβ淀粉蛋白假说的有效性。在此之前，aducanumab也被FDA批准，不过其疗效遭到很大的质疑。

仑卡奈单抗（Lecanemab）是一种重组人源化单克隆抗体，对大脑内可溶性Aβ蛋白聚集体有高度的亲和力，通过与早期AD患者脑内异常堆积的可溶性Aβ蛋白聚集体的靶向结合，并将其隔离形成可从循环中除去的免疫复合物，从而促进患者脑部Aβ蛋白的清除，减少Aβ斑块的形成，进而缓解疾病进展。而Aducanumab是一种选择性针对聚集态 Aβ 的重组人源化 IgG1单克隆抗体，通过血脑屏障进入脑内后，该药与脑实质内的Aβ结合，清除脑内可溶性及不可溶性 Aβ 淀粉样蛋白斑块。

两者同样是单克隆抗体，为什么仑卡奈单抗（Lecanemab）可被完全批准，而Aducanumab的效果却遭到很大质疑呢？首先我们先了解这两款药物得临床效果以及药物批准情况，其次我们再来了解下淀粉样蛋白假说及Lecanemab和Aducanumab的作用机制差异。

临床效果

勃健进行了为期18个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（301和302），评估了Aducanumab的有效性、安全性、药代动力学和药效学特性；这两项研究共招募了20个国家248个地区的3285个病人，在这些研究中，纳入了ApoE ε4携带者和ApoE ε4非携带者，结果显示Aducanumab两个研究组在高剂量和低剂量组均能够显著降低Aβ淀粉样蛋白，然而在改善患者认知的临床效果上显示（见下图1），302具有明显的效果，而301却未显示出临床效果；

图1 Aducanumab的研究数据[1]

2020年11月06日，aducanumab的研究结果提交给FDA专家委员会，许多成员认为该研究结果不充分。FDA专家委员会针对以下四个问题进行讨论：

(a) “不考虑研究组（301） (ENGAGE) 的研究数据，研究302 (EMERGE) 是否有足够的证据证明aducanumab作为阿尔茨海默氏病治疗的功效？” ；表决结果：1票同意，8票反对，2票弃权；

(b) “PRIME 试验是否提供证据支持 aducanumab 的治疗功效？”；表决结果：0 票同意，7 票反对，4 票弃权；

(d) “当将试验 301 和试验 302 的探索性分析结果与试验 103 及其对阿尔茨海默病病理生理学的药效学作用一起考虑时，您是否认为试验302的结果证明了 aducanumab 作为治疗药物的功效？阿尔茨海默病的治疗方法？”；表决结果：0 票同意，10 票反对，1 票弃权；由此得知，大部分专家委员认为aducanumab没有足够的证据证明有效。

根据Lecanemab的临床研究（Clarity AD）[2]，该项研究共纳入1795 名受试者，其中Lecanemab组898名，安慰剂组897名。两组 CDR-SB 基线水平均约为3.2分；第18个月时，Lecanemab组和安慰剂组较基线分别变化 1.21 分和 1.66 分，改善 0.45 分（P<0.001）。关键次要终点中，仑卡奈单抗组也比安慰剂组表现更优：ADAS-Cog14 减少1.44 分，ADCOMS 减少0.05 分，ADCS-MCIADL增加2.0 分（均P<0.001）。698 名受试者的亚组分析结果显示，仑卡奈单抗组受试者脑内淀粉样蛋白负荷比安慰剂组少59.1 centiloids（P<0.001）。Clarity AD 结果表明，仑卡奈单抗达到了主要临床终点和所有关键次要终点。并且在2023年07月06日，FDA专家委员会全票通过，Lecanemab获得全面批准。

了解完药物的临床效果，接下来，我们来了解下阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说的产生机制。

淀粉样蛋白假说

25年以来，淀粉样蛋白假说一直是AD疾病的主流机制，Aβ主要来源于APP，APP通过β-分泌酶和γ-分泌酶分解，形成Aβ，并释放至细胞外；在正常人，Aβ能够被快速分解和清除；然而在老年人或病理状态下的人，Aβ被降解的能力变弱，于是，Aβ多肽被聚集。Aβ多肽聚集的主要成分是两种多肽，一种是Aβ40，另一种是Aβ42，它们分别是含有40个和42个氨基酸的多肽，其中Aβ42的疏水性强于Aβ40，Aβ42的水平或者比例增加，会诱导Aβ淀粉样原纤维的产生；Aβ淀粉样原纤维的进一步累积发展成老年斑。这个老年斑会诱导tau蛋白病理变化，这些将会导致神经元死亡和神经退行性变。

图2 Aβ产生过程[3]

根据早期研究结果显示，在大鼠和猴的大脑皮质中，注入Aβ多肽，发现注射部位坏死，周围神经元缺失及神经角质增生，并与剂量有明显相关性。Aβ对神经系统的毒性作用主要会使血管壁淀粉样变直接导致血管硬化，弹性变差，甚至容易破裂或形成血栓，还诱使神经细胞过早凋亡。动物实验显示，Aβ对神经元的作用与其状态有关。溶解状态的Aβ在短时间内可促使神经元生长，提高神经元的存活率，而沉积状态的Aβ对神经元呈现相反的作用，引起与阿尔茨海默病相似的病理变化—神经退缩和神经元变性，最显著地改变发生在衰老的哺乳类动物大脑。

作用机制差异

由上面的作用机制，我们得知，Aβ多肽的聚集是导致AD的主要原因，然而Aβ多肽的形式多样，包括单体、大小不一的可溶性低聚物（比如低聚物和原纤维）以及斑块中不溶性纤维，另外，不同的药物作用不同形式的Aβ多肽效果将会出现不同的临床效果；根据一项研究显示，Lecanemab和Aducanumab这两种抗体都是针对Aβ聚集形式的单克隆IgG1抗体，Lecanemab是小鼠mAb158抗体的人源化单克隆抗体，主要是针对可溶性聚集体（低聚物和原纤维），在I期临床试验中，Lecanemab显示了明显的斑块清除能力；而Aducanumab是重组人源单克隆抗体，它主要是针对5~7个氨基酸的Aβ多肽，根据其3期临床试验的数据表明，Aducanumab无法满足主要终点后，Aducanumab的开发于2019年停止。根据研究显示，Lecanemab在浓度为10ng/ml或者更高浓度的时候，其原纤维几乎全部耗尽；而Aducanumab在1000ng/ml以上，原纤维被耗尽，也就是说，Lecanemab与可溶性低聚物（原纤维）的结合强于Aducanumab。而Lecanemab和Aducanumab对单体结合几乎是一致的，两者的有效抑制浓度（IC50）>25uM，说明两者与单体结合能力较弱。

图3 Lecanemab和Aducanumab结合可溶性低聚物[3]

通过使用Lecanemab和Aducanumab去除大脑中的可溶性原纤维发现，Lecanemab的EC50明显小于Aducanumab，进一步证明Lecanemab去除大脑中的原纤维效果更好。也许这就是导致Lecanemab在III期临床效果与Aducanumab差异的原因。

图4 Lecanemab和Aducanumab去除大脑中的可溶性原纤维EC50[3]

另外，根据相关文献报道，Lecanemab不但可以选择性结合Aβ低聚物，同时延缓Tau 病变，这一双重作用也让Lecanemab的效果更好。

图5 Lecanemab的作用机制[4]

血脑屏障（BBB）

治疗脑部疾病，最大的一项技术挑战是如何突破血脑屏障，特别对于大分子药物，水溶性较好的药物，因为这种类型的药物通常比较难穿过血脑屏障。那么Lecanemab和Aducanumab它们通过如何突破血屏障而发挥作用呢？

有研究表明，Aducanumab可以穿过血脑屏障，主要给出了三个理由；第一，AD患者接受Aducanumab治疗后，淀粉样蛋白确实减少；第二个原因，Aducanumab会导致与淀粉样蛋白相关的大脑影像学异常，这表明了BBB被破环；第三个原因：淀粉蛋白减少与大脑淀粉样蛋白相关的影像学异常成线性关系，这可能是随着抗体治疗后大脑的血脑屏障被破坏，所以导致与淀粉样蛋白相关的大脑影像学异常。

图5 Aducanumab的剂量与ARIA-E关系[4]

然而，有另一项研究认为，Aducanumab的脑体积分布为1微升/Gram，是脑血浆体积的5%，但是对于生物制剂来说，大脑的体积分布与脑血浆体积接近，如果治疗性抗体药物的脑体积分布不大于脑血浆体积，那么该抗体不会通过血脑屏障。

因此，研究认为Aducanumab在大脑中脑浓度几乎可以忽略不计，这就可能是它本身就困在脑血容量中，并没有穿过血脑屏障。那么问题来了，既然它不会穿过血脑屏障，那么它为什么有脑浓度？通过一项研究得知，静脉注射HRP后，小鼠大脑组织化学发现，HRP是一种40kDa的蛋白质，不会穿过血脑屏障，也不会进入大脑，除了大脑的微小区域，即缺乏BBB的室周区域，也就是说，大脑中还存在一种区域，这个区域是位于第三脑室底部的正中隆起处，下图是大脑这一区域对HRP的摄取，也许这就能够解释为什么Aducanumab在大脑中有一定脑浓度。

总体来说，不管Aducanumab是否会突破血脑屏障，Aducanumab在大脑中的脑浓度是相当低的，这也许是Aducanumab的临床效果不好的一大原因。

图6 大脑区域对HRP的摄取[4]

综上所述，造成aducanumab与Lecanemab的效果差异主要有几点：第一，两者作用Aβ聚集形式有一定差异，与aducanumab相比，Lecanemab对原纤维结合效果更好；第二，aducanumab在大脑中的脑浓度较低。

参考文献

[1] Food and Drug Administration. Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee Meeting November 6, 2020. https://www.fda.gov/media/143502/download. Accessed June 20, 2021.

[2] 田欣，梅丹治疗早期阿尔茨海默病的新药仑卡奈单抗（lecanemab）药物发现 2023 年第 04 期

[3] Fuyuki Kametani* and Masato Hasegawa* Reconsideration of Amyloid Hypothesis and Tau Hypothesis in Alzheimer's Disease Front. Neurosci., 30 January 2018 https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00025

[4] Linda Söderberg Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab — Binding Profiles to Different Forms of Amyloid‑Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease Neurotherapeutics (2023) 20:195–206 https://doi.org/10.1007/s13311-022-01308-6

[5] Aβ抗体Lecanemab再创里程碑：皮下注射更有效、更安全https://mp.weixin.qq.com/s/7yw1c7X6NC5t-as4zyBNoQ

[6] William M. Pardridge* Receptor-mediated drug delivery of bispecific therapeutic antibodies through the blood-brain barrier Published online 2023 Jul 10. doi: 10.3389/fddev.2023.1227816

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