维昇药业：生长激素“划时代”产品快速推进，内分泌治疗专家稳步成长

“‘维’意味着内分泌治疗在于维持平衡，一个终身的平衡；‘昇’代表旭日东升，像朝阳一样为内分泌疾病领域带来希望。”在描述维昇药业中文名的意义时，卢安邦先生这样形容。

2017年9月，时任武田大中华区负责人的卢安邦先生宣布离任，同行纷纷热议，“下一步，他会去哪？”……2018年11月，维昇药业正式成立，卢安邦先生出任CEO。与武田这类巨擘不同的是，维昇是一家专注于内分泌治疗领域的新兴生物制药公司，创新是这类公司的DNA，维昇相信“创新点亮生命”，并希望汇聚全球内分泌治疗领域的专业与实力，以更具人性关怀的创新疗法，让患者享有更好的治疗过程与疗效。卢安邦先生说道：“我们不仅关注治疗的结果，也关注治疗的过程，让患者能够过上向往的生活。”

2022年是维昇成立的第四年，1月10日，维昇药业在苏州工业园区举行了大中华区研发制造基地奠基仪式，这是自2021年5月与苏州工业园区签署合作备忘录以来，维昇药业积极推进项目进入实质性阶段的关键一步，标志着维昇药业从研发、生产到销售的内分泌创新药领域全链条布局日趋完善。在实现从初创的Biotech到相对成熟的Biopharma蜕变的道路上，维昇又向前迈进了一大步。

据统计，内分泌领域涵盖超过170种疾病，其中近半数疾病存在巨大的未被满足的临床需求，或是无药可用，或是现有疗法还远无法满足疾病的治疗需求。许多内分泌疾病需要终身治疗，或是无药可治，或是临床需求未及满足，况且目前国内的内分泌领域新药引进情况，与国外相比尚存在较大差距，许多前沿的创新疗法难以惠及中国患者。

“在内分泌治疗领域，药品可及性方面，我觉得有很多事情是需要做的。”卢安邦先生感叹道。比如矮小症，据估计，中国约有500万患者，而在国内该病的治疗率甚至不及5%，平均治疗时间少于1.5年，许多患者错过治疗窗口，或没有得到充分的治疗，留下终身的遗憾；再如软骨发育不全，即最常见的侏儒症，在国内目前是无药可用，患者只能选择外科手术延长下肢来提高身高，往往需要承受较大的痛苦和风险；不仅是缺乏疗法，部分单病在国内甚至还未有基础的人群数据，临床诊疗指南和专家共识更是有待建立和完善。维昇药业看到了这一领域背后巨大的临床需求，从创立之初，公司便立志成为内分泌相关治疗领域的专家。

从临床开发、新药注册、生产制造，到商业化准备，维昇正在打造一个全链条的端到端平台，并努力成为全世界内分泌领域创新药进入大中华区的门户。

在维昇药业目前的在研产品适应症中，我们并没有看到常见的内分泌疾病，公司另辟蹊径，以非糖尿病的内分泌疾病为切入点，高度差异化的管线也暗示着，维昇从一开始就在尝试攻克内分泌治疗领域难以实现突破的病种，以及存在极大未被满足临床需求的疾病。当前维昇药业在研的产品管线如下，适应症涵盖儿童/成人生长激素缺乏症（GHD）、甲状旁腺功能减退症（HP）、软骨发育不全症(ACH)。

维昇的领头产品——隆培促生长素（lonapegsomatropin）目前正在国内开展针对儿童生长激素缺乏症（GHD）的3期临床试验，预计最快将于2022年3月完成最后一例患者出组，并在下半年向国家药监局提交上市申请，最快有望于2023年上市并惠及中国患者。药融云数据显示，该产品已于2021年8月获美国FDA率先批准，用于治疗一岁以上，体重至少11.5公斤，因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的儿童患者，当地商品名为SKYTROFA®。卢安邦先生介绍说：“隆培促生长素是近40年来，美国FDA批准的首个用于治疗儿童生长激素缺乏症的生长激素周注射制剂。”此前该产品已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定。

儿童生长激素缺乏症（PGHD）是一种腺垂体无法产生足够生长激素而引发的疾患，通常表现为比例正常的身材矮小、无法达成理想终身高，代谢异常甚至引起社会心理障碍、认知缺陷和生活质量下降。针对该病临床上常用人生长激素（hGH）进行长期治疗，虽然达到了治疗效果，但是每日注射给患者与护理人员带来了负担，极大影响了患者治疗的依从性。二十世纪90年代开始，制药公司采用各种方法来开发长效生长激素产品，以减少患者每日注射的负担，但由于制造、监管、功效安全性、与缓释技术相关的耐受性原因，目前罕有长效生长激素产品取得真正意义上的商业成功。可以说SKYTROFA®的获批上市令生长激素迎来了真正意义上的“周注射”时代，与每日一次相比可将注射频次大幅降低86%。

“划时代”的产品背后常常隐藏着颠覆性技术，基于TransCon技术平台的长效缓释技术正是其产品的核心，该技术来自战略合作伙伴丹麦Ascendis Pharma公司（NASDAQ:ASND），也是维昇的股东之一。2018年，正是Ascendis Pharma联合医疗健康领域知名投资公司维梧资本（Vivo Capital）共同创立维昇药业，维昇的英文名字“VISEN”也是结合了Vivo和Ascendis的名字。同时，维昇药业获得其在大中华地区临床开发、生产制造和商业化内分泌相关疾病治疗产品专利的独家许可，将颠覆性创新技术带给中国患者。

TransCon即“暂时连接（transient conjugation）”，能独特地将PEG载体（carrier）与具有已知生物学性质的原型药物（parent drug）进行暂时的相连。该技术旨在解决目前的长效给药技术的局限性，并增加治疗的整体益处。许多药物药代动力学性质欠佳，在体内停留时间短，给药部位耐受性差和/或由于初始药物浓度过高而导致的全身副作用。TransCon技术结合了传统前体药物和缓释技术的优点，在疗效、安全性和给药频率方面实现了进一步优化。此次FDA批准SKYTROFA®是基于国际3期临床试验heiGHt的结果，卢安邦先生表示：“这是首个证明与每日一次生长激素相比，每周一次隆培促生长素实现疗效更优的全球大型临床实验。”

TransCon技术的关键在于将原型药物与PEG载体之间用了一个连接子（Linker）相连，传统的PEG修饰会使PEG聚合物缠绕在药物周围，形成“笼子”结构，药物的组织穿透性、受体亲和性变差，且高分子PEG修饰使药物难以从血液循环中进入组织，从而需要提高给药浓度来达到相应的效果，这增加了发生副作用的风险，而使用TransCon技术能够有效规避这种情况。当药物注射到体内时，Linker可在生理pH和温度条件下自动水解，并释放出未经修饰的原型药物，以原始药理机制发挥作用，而PEG载体和Linker则经由肾脏排出体外。基于该技术开发的药物具有两点明显的优势：一是独立于酶活性和组织条件，原型药物的释放仅由pH和温度决定，可根据所需药代动力学特征定制给药剂量与释放时间；二是Linker水解后所释放的是未经修饰的原型药物，保留了其原有的临床特性与作用机制，利用已经证实疗效、经过验证的原型药物，潜在地提高了药物开发成功率。

基于TransCon技术的灵活性，维昇目前还有另两款产品正在开发中。TransCon PTH（Palopegteriparatide）是一种在研的甲状旁腺激素（PTH）长效前药，被开发作为每日一次的甲状旁腺功能减退症（HP）激素替代疗法。

维昇药业首席医学官杨军博士在内分泌代谢领域拥有超过15年的从医经验，深知这一领域存在巨大的未被满足的临床需求，对于甲状旁腺功能减退症，她与卢安邦先生交流时曾提到，“内分泌医生对激素替代疗法有一个朴素的价值观就是‘缺什么补什么’，患糖尿病要补胰岛素，患甲状腺功能减退要补甲状腺素，但是患上甲状旁腺功能减退症，却无法补充甲状旁腺激素，因为它难以成药。”迄今为止，HP仍是少数几种激素缺乏疾病中还不能通过补充缺失的激素来治疗的疾病之一。补充活性维生素D类似物和钙剂的常规治疗不能完全控制疾病，并可能有导致罹患肾脏疾病的风险。而TransCon PTH（Palopegteriparatide）旨在每天24小时提供正常生理浓度的PTH，以同时应对甲旁减的短期症状和长期并发症，有望为HP患者提供真正理想的激素替代治疗方案。该药在美国、欧洲和日本均被认定为治疗HP的孤儿药。

2021年5月，TransCon PTH（Palopegteriparatide）3期新药临床试验在中国获准开展。同年7月，维昇药业与北京大学临床研究所签署战略合作协议，共同启动PaTHway R项目，对甲状旁腺功能减退症开展临床研究，这是中国首项大规模甲旁减疾病队列研究。卢安邦先生提到：“我们希望除了做药之外，也努力把这个药所涉及的单病种情况给排摸清楚，为我们国家的单病种基础数据做一些贡献，我觉得这是维昇药业和其他公司不太一样的地方。”

除此之外，维昇药业还在2020年9月与中国罕见病联盟签署了为期5年的战略合作协议，双方将围绕软骨发育不全（ACH）领域开展一系列举措，改善中国ACH的诊疗现状。软骨发育不全是一种常染色体显性遗传疾病，是最常见的侏儒症，患者无论在身体还是心理上都承受着巨大的压力，很难融入社会，在生活、就业、婚姻等方面举步维艰。该病由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的基因突变引起，导致参与调节骨骼生长的FGFR3和CNP信号通路之间不平衡。C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)被认为是一种有希望的治疗途径，其被证明可以抵消FGFR3突变引起的生长抑制作用并刺激生长。但问题在于，内源性CNP的半衰期仅有2~3分钟，且只有保持长期的药物暴露才能达到理想的治疗效果，因此CNP一直以来也是一个难以成药的靶点，ACH目前在中国也是无药可用的疾病。而维昇正在利用其在研的第三款产品TransCon CNP（TransCon C型利钠肽）攻克这一靶点，开发治疗ACH的开创性疗法。

维昇药业首席营销官陈军博士谈到：“TransCon C型利钠肽真正突显出了TransCon技术的优势，它将药物半衰期从2-3分钟延长到了120个小时，这是一个完全不同数量级的变化，只需一周注射一次。公司对这个产品寄予厚望。”

该产品在国内于2021年1月获批临床，在2021年下半年启动中国2期临床试验，与全球2期临床试验同步进行。而且在2021年4月，维昇药业与中国罕见病联盟正式启动了首个国内软骨发育不全患者的登记研究（ApproaCH），以建立中国ACH患者队列，完成患者现状调查报告，开展疾病负担研究。维昇与中国罕见病联盟的合作还推动了国内首个《软骨发育不全诊断及治疗专家共识》的制定，2021年7月，该共识在《中华儿科杂志》正式发布，填补了ACH诊疗规范的空白。

目前，除了上述3款主打的在研产品，维昇也正在考虑补充新的产品管线。对于引进产品，卢安邦先生这样考虑：“我们公司绝对不会盲目引进一些产品，让管线看起来数量比较多，我们觉得没有必要。我们引进任何产品首先都是看它是不是能满足临床需求；二是能不能开发成功；三是在这一过程中能否形成协同效应。”

最近的生物医药行业环境似乎对高度依赖License in产品的企业不太友好，甚至有质疑的声音说License in缺乏技术含量，对于走License in还是自主研发道路，维昇并不局限于二选其一，而是认为要看“患者获益了没有？”这一问题。在维昇看来，只要能解决未被满足的临床需求，我们可以通过自研，也可以通过引入的方式来做。陈军博士认为：“商业的核心逻辑就是满足市场需求，我们做药物的就是要满足临床的需求。如果引进来的药物满足了先前未满足的需求，那就是一种创新，我认为这是‘英雄不问出处’。”

产品引进之后，商业化成了另一门“大考”，这既考验BD的眼光和决策者的预判，也将检验商业化团队的执行能力，而维昇药业在这一过程中已经掌握了一定优势。

从临床开发来看，维昇目前的几款在研产品已处于临床后期，产品的特点与优势已经明了，并已得到验证。产品获批之后，公司会根据产品特点与其市场竞争环境，搭建专门的商业化平台。目前维昇的在研产品主要是针对儿童内分泌领域和成人内分泌领域，公司将主要针对这两个患者群体进行未来的布局，从学术沟通和疾病教育着手，与多方建立合作，并利用先进的数字化工具，让创新疗法更快地惠及患者。陈军博士说道：“我们有一些适应症是在偏罕见病的范畴，患者对疾病本身的认知是不够的，所以我们要做大量的疾病教育。一端是医生端，二端是患者端，我们会从这两方面把产品和疾病教育做到位。”

以生长激素为例，目前市面上已经有三代产品：包括一代的每日注射粉针剂、二代的每日水针剂、三代的长效周注射剂，而维昇的隆培促生长素正属于第三代的范畴。根据Frost&Sullivan发布的数据，预计到2030年全球儿童生长激素缺乏症的治疗的市场规模将达到60亿美元。随着长效生长激素的上市，患者接受治疗的比率、患者接受度、依从性增加，以及治疗时间的延长，将潜在地推动hGH市场规模进一步扩大，并加速产品迭代。在这一过程中，隆培促生长素因具有其独特的技术优势，有望成为best in class产品。

同时，维昇在患者用药体验上十分花心思，此次与隆培促生长素一同获美国FDA批准的还包括一种新的自动注射器和药筒。“我们的药非常‘聪明’，带一个自动注射笔，把药放进去按个钮，听听音乐就结束了，孩子不会害怕，不会看到针。所有注射的剂量和时间信息都会保存在笔当中的，通过蓝牙传输到云端，可以帮助父母和医生管理疾病、管理治疗过程。这些优点是任何同类产品都没有的。”谈到这里，卢安邦先生十分自豪。如前文所述，维昇药业关注更具人性关怀的创新疗法。

在商业化团队构建方面，维昇药业也十分有底气，公司目前已经拥有近100名员工，且核心成员在跨国药企工作年限平均达到15年之久。首席医学官杨军博士在2020年4月加入维昇，在此之前，她曾任礼来中国糖尿病领域高级医学总监，并推动了礼来多款重磅的内分泌产品上市，对于周注射剂，她有着深刻的理解。而首席营销官陈军博士拥有25年的从业经验，他在糖尿病巨头诺和诺德公司接触到生长激素，再到礼来负责糖尿病产品的商业化，与杨军博士成为了搭档，在内分泌领域，陈博士有二十年在头部企业的商业化从业背景。2021年4月，陈军博士正式加入维昇药业，与杨军博士再度成为搭档，用他们的话来说，这算是“两军相会”。与跨国药企相比，维昇的商业化体系虽说是从零开始构建，但是对于产品，大家所面对的医生群体是一样的，并且随着城市化进程的加快，患者群体也将更加集中于专科医院；团队的丰富的本地化经验也并不逊色于同行竞争对手，决策者准确的预判与产品的确定性也是一剂“定心丸”。

加上此次维昇药业大中华区研发制造基地在苏州工业园区破土动工，公司从研发、生产到销售的内分泌创新药领域全链条商业化布局又向前推进了关键一步。从临床开发到本土化制造，维昇正在朝着成为全世界内分泌领域创新药进入大中华区的门户而努力。

参考：

NMPA/CDE；

药融云数据www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；

相关公司公开披露；

https://ascendispharma.com/；

http://www.visenpharma.com/；

美股：长效给药技术平台Ascendis崭露头角，生长激素市场格局或迎来重排丨https://mp.weixin.qq.com/s/eHBA-3JsGxBZdaATlEEOgQ；

维昇药业：TransCon人生长激素获得美国和欧盟孤儿药资格认定丨https://mp.weixin.qq.com/s/1yigVymcQKUaSEhEJS944Q；

等等。