市售抗体药物配方综述

过去25年间，抗体药物彻底变革了制药行业并挽救了无数病人的生命。自1986年首个获批的单克隆抗体药物Orthoclone诞生以来，有超过125种抗体药物被投入市场使用并取得了极大的成功。图一列举了2019年世界最畅销药物前十名，其中有五个是抗体药物，两个是融合蛋白药物。

本文主要关注了自1986年以来至2021年2月，共获批上市的126种抗体药物，其中含10个抗体-药物偶联物（AntibodyDrug Conjugates, ADCs）、16个生物仿制药及3个抗体片段。由图二可见，2014年之前，每年获批的抗体药物不超过5个。但是在2014年之后，每年获批的抗体药物超过了七个。其中2017年、2019年和2020年获批数量最多，各达到17件/年。在这136个抗体药物中，有36个为冻干粉，其余为溶液。给药途径主要为皮注或静注。皮下注射的药物一般为即用溶液或重组冻干粉，无需稀释。而静脉注射药物通常是注射用浓溶液，需由生理盐水或其他静脉输液稀释后给药。这些抗体药物大都以单剂量形式存在，但也有例外如Herceptin及其生物仿制药，由小瓶、预充自动注射器或预充注射器包装。

抗体药物的经典配方组成为：抗体、用于调节溶液渗透性的赋形剂或是用于冻干粉的冻干保护剂、缓冲液和表面活性剂，其中离子强度调节赋形剂主要由氯化钠和非离子强度调节剂（如蔗糖、海藻糖、甘露醇、麦芽糖和山梨糖醇）组成，冻干保护剂为海藻糖和蔗糖。抗体药物溶液pH范围在4.0-8.0之间，所使用的pH调节剂包括组氨酸、柠檬酸、琥珀酸、醋酸、磷酸盐、谷氨酸、己二酸、天冬氨酸、乳酸、氨丁三醇和2-(N-吗啉)-乙磺酸。表面活性剂主要为聚山梨酯20或聚山梨酯80，本文统计的抗体药物中有四种药物使用泊洛沙姆188作为表面活性剂。但有一种药物配方中不含表面活性剂，而是含有聚乙二醇3350。在这些抗体药物中，有一个产品不含缓冲液，12种产品不含表面活性剂。降粘剂有氯化钠、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸和赖氨酸等，精氨酸也可用于调节离子强度和降低抗体蛋白聚集。这其中，有两种抗体药物使用人血白蛋白用于静脉输注。其他赋形剂包含抗氧化剂（蛋氨酸）和螯合剂（EDTA或DTPA）。

抗体药物中皮注产品的最大剂量为15 mL，要求在3-5分钟内注射完毕，不过一般的注射剂量为0.5-2 mL。近来有五种固定剂量复方制剂获批，其中4种含有透明质酸酶，可辅助大剂量皮下注射（可至15mL），另一种产品可静脉注射三种抗体药物。

抗体药物最新进展主要有：使用透明质酸酶以实现大剂量皮下注射（5-15mL）、固定剂量复方制剂、无缓冲液配方制剂及实现更小体积的皮下注射量（0.1mL）。

抗体-药物偶联物（Antibody DrugConjugates, ADCs）采用特定的连接子将活性小分子药物和抗体连接起来，其主要组成包括抗体、连接子和小分子细胞毒性药物（Small-molecularCytotoxic Drug, SM），单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞种以发挥药效。抗体和连接子之间主要由抗体上的赖氨酸或半胱氨酸键合（其中优先选用半胱氨酸）。在大多ADCs中，连接子-药物复合物结构上马来酰亚胺基团中的硫醇和抗体上的巯基键合形成了稳固的硫醚键。表一列举了部分ADCs中的连接子和SM的化学结构。

当前批准使用的四种SM：

① 卡奇霉素（N-Acetyl-γ-Calicheamicin），一种可致DNA双链断裂的烯二炔抗生素，如吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin）和诺妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）;

② 澳瑞他汀（Auristatin），一种微管蛋白抑制剂，具有抗有丝分裂能力，常见单甲基的澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E,MMAE）及澳瑞他汀苯丙酸衍生物(MMAF,如本妥昔单抗BrentuximabVe

dotin);

③ 美登素(Maytansine)，一种微管蛋白抑制剂，有美登素类似物DM1、DM4,如曲妥珠单抗（TrastuzumabEmtansine）;

④ 拓扑异构酶抑制剂(TopoisomeraseInhibitors),有依喜替康和SN-38，如戈沙妥组单抗（SacituzumabGovitecan-hziy）。

2000年，第一列ADC药物Pfizer'sMylotarg™上市。在此之后，ADCs陆续不断接连面市，并逐渐成为癌症治疗的最显著疗法之一。Mylotarg™平均药物抗体比（Drugto Antibody Ratio，DAR）可实现每分子量抗体承载2-3个分子量的卡奇霉素。虽然MylotargTM已被撤回，但在2017年又被重新引入市场。至今为止，已有10种ADCs在售。

2019年，三种ADCs获批上市，分别是Enhertu®、Polivy™及Padceu™。它们都含有肽连接子和一个共同的间隔连接基团。间隔连接基团由药物上的己酸和抗体上附着的马来酰亚胺组成。2020年获批的Trodelvy™有着和Enhertu®类似的药物结构。Trodelvy™是靶向Trop-2的新型首创ADC药物，其活性成分为戈沙妥组单抗（Sacituzumab Govitecan-hziy），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，

1. 抗体药物的皮下注射最大剂量是多少？

答：抗体药物的皮下注射最大剂量是15mL，如Phesgo™和DarzalexFaspro™，这两个抗体药物分别要求在8min和3-5min内注射完毕。

2. 抗体药物的抗体摩尔浓度是多少？

答：典型的抗体分子量为150KDa，因此抗体药物的抗体浓度一般为150mg/mL，也就是1mM。

3. 抗体药物静脉输液的最大缓冲液浓度有多少？

答：以Avastin®（pH6.20.025M磷酸盐）、Ixifi™（pH6.00.025M琥珀酸盐）和Praxbind®（pH5.3-5.70.025M醋酸盐）这三种药物为例，稀释至输液后，预估最高的缓冲液浓度为0.025M。

4. 皮下注射的最高缓冲液浓度是多少？

答：以Takhzyro™为例，该药由pH6.00.02M柠檬酸、0.05M组氨酸和0.033M磷酸氢二钠组成，其预估最高的缓冲液浓度为0.10M。

5. 抗体药物配方中的缓冲液是必须的吗？或者换句话说，抗体本身可以起到缓冲pH作用吗？

答：缓冲液不是必须的，抗体本身也可以起到自我缓冲作用，如Humira®。

6. 静脉滴注的药物表面活性剂最高浓度是多少？

答：一般表面活性剂浓度不超过0.005mg/mL。Blincyto™中添加的聚山梨醇酯80的浓度预估最高为0.04mg/mL，Danyelza™中泊咯沙姆浓度预估最高为375mg/mL。

7. 表面活性剂的最大用量是多少？

答：Bavencio®可最多静脉输注20mg聚山梨酸酯80。Praxbind®可由静脉输注或推注最多20mg聚山梨酯20。Danyelza™可由静脉输注多达54mg的泊咯沙姆188。

译文来源：Robert G. Strickleya,William J. Lambertb. A review of formulations of commercially availableantibodies. J Pharm Sci. 2021; 110: 2590-2608.