杨森阿帕鲁胺中国获批上市 前列腺癌领域上演“神仙打架”！

2019年9月6日，国家药品监督管理局更新了西安杨森前列腺癌靶向药物阿帕鲁胺（Apalutamide，Erleada®）的办理状态，变为“审批完毕－待制证”。

阿帕鲁胺是第二代因非甾体雄激素受体（AR）抑制剂，由美国加利福尼亚大学首先研制，2009年授权美国Aragon公司独家开发，2013年8月强生收购了Aragon，由其子公司杨森制药负责研制、新药上市报批、生产及销售。

抢占非转移性CRPC市场先机

在全球范围内，前列腺癌是导致男性死亡的第二大主要病因，仅次于肺癌。前列腺癌常由男性激素（包括睾酮，即雄激素）过量引发，因此，该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法（ADT）达到这一目的。

目前，去势抵抗前列腺癌（CRPC）市场由强生的新一代口服抗雄性激素药物Zytiga（阿比特龙）和安斯泰来/辉瑞的Xtandi（恩扎鲁胺）主导，不过这两个产品都是先获批用于转移性CRPC。在2018年2月之前，美国FDA没有批准任何药物治疗非转移性CRPC。

阿帕鲁胺分子结构式

虽然Zytiga和Xtandi都在积极拓展市场份额，并试图抢占非转移性CRPC市场，但是却被Apalutamide占了先机。2018年2月14日，Apalutamide获得美国FDA批准用于非转移性CRPC，成为全球首个治疗nmCRPC的药物，也是首个凭借无转移生存期的临床终点获批上市的抗肿瘤新药，商品名为Erleada®。值得注意的是，此次获批相较PDUFA期限提前了2个月，从NDA受理到获批仅用了4个月。

支持Erleada获批的数据来自一项名为SPARTAN的关键性Ⅲ期临床试验，试验结果显示，Erleada相对安慰剂可显著延长无转移生存期达24.3个月，远转移和死亡风险下降72%。

临床急需+优先审评 国内火速获批

西安杨森于2019年3月在中国提交了阿帕鲁胺的上市申请，并于2019年3月15日获得CDE受理，受理号为JXHS1900036。4月29日，阿帕鲁胺片的上市申请拟被列入拟优先审评名单。因临床优势明显，阿帕鲁胺还被纳入了第二批临床急需境外新药。阿帕鲁胺从上市申请获得受理到正式获批，仅用了不到6个月的时间。

早在2014年，Aragon公司就已向我国监管部门提交了该药的进口临床申请，但最终审评结论为“不批准”。一年后，Aragon再次申请，最终审评结论为“批准临床”。在2016-2018年之间，Aragon曾多次提交过补充申请。最近的注册信息为2019年6月6日的补充申请。

表1 阿帕鲁胺在中国提交的注册信息

来源：CDE官网

中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，阿帕鲁胺目前正在国内开展三项临床试验，分别是：

Apalutamide联合雄激素剥夺治疗前列腺癌临床研究；

单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌受试者的Ⅰ期研究；

JNJ-56021927联合放疗治疗前列腺癌临床研究。

表2 阿帕鲁胺目前正在国内开展的临床试验

来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台

前列腺癌领域上演“神仙打架”

目前，在前列腺癌治疗领域，安斯泰来/辉瑞的Xtandi和强生的Zytiga是最畅销的两款产品。不过，随着更多重磅新药的上市以及部分药物的专利到期，这一局面正在慢慢改变。2018年7月，EvaluatePharma预测的《2024年全球前列腺癌市场最畅销的药物》榜单如下：

Zytiga自2011年上市后一直统治市场，然而Zytiga美国专利已于2018年10月到期，由于该药一半以上的销售来自美国以外的市场，因此2018年该药的全球销售额进一步提高，公司财报显示为34.98亿美元。不过根据EvaluatePharma预测，由于美国市场仿制药的竞争，Zytiga在2018年之后的销售额将呈现断崖式下跌，2024年的全球销售额仅为3.82亿美元。

Xtandi较Zytiga晚一年时间，但销售额快速增长，并在2017年全球销售额首次超越Zytiga，达到26.54亿美元。同时，Xtandi在非转移性CRPC的临床试验（PROSPER）中也表现出了积极数据，可增加无转移生存期达21.9个月，转移进展和死亡风险下降71%。Xtandi已经在2018年1月向美国FDA提交了这一适应症的上市申请。2018年7月和11月，Xtandi分别获得美国FDA和欧盟批准，用于具有高转移风险的非转移性CRPC成人患者。此次批准，也使Xtandi成为首个可同时用于转移性和非转移性CRPC的口服药物。适应症的扩展将为Xtandi的下一次飞跃式增长提供关键的催化剂。根据EvaluatePharma预测，Xtandi在2024年的全球销售额将达到44.67亿美元，成为前列腺癌领域的“巨无霸”。

凭借非转移性CRPC的先发优势，再加上包括转移性激素敏感的前列腺癌（TITAN试验）、局部高危/局部晚期前列腺癌（ATLAS试验）、以及联合阿比特龙治疗未经化疗的转移性CRPC等潜在适应症，业界对Erleada的商业前景也非常看好。EvaluatePharma预测，该药上市后将迅速被市场接纳，2024年的全球销售额有望达到21.15亿美元，仅次于Xtandi。

除了上述3款药物，拜耳的darolutamide（2019年7月31日获FDA批准用于治疗非转移性CRPC患者）和Endocyte公司（2018年被诺华收购）的177Lu-PSMA-617将为前列腺癌药物市场带来新的活力，EvaluatePharma预测上述两款药物2024年的销售额将分别达到7.57亿美元和5.21亿美元。

拜耳另一款产品Xofigo（2019年5月遭NMPA拒绝批准）在未来6年预计将呈缓慢增长，公司财报显示该药2018年的销售额为3.87亿美元。阿斯利康的Zoladex在未来6年销售额预计将缓慢下降，预计2024年为4.05亿美元。

参考资料：

1、 NMPA官网、CDE官网、公司财报等

2、 科睿唯安：《最值得关注的药物预测》2018年度报告

3、 The prostate cancer outlook