近日，Astellas公布了用于X连锁肌管肌病的AAV基因疗法AT132的安全性和有效性，以及试验中4名患者死亡原因。
X连锁肌管肌病（XLMTM）是一种严重的骨骼肌单基因疾病，由MTM1中的表达/功能突变缺失引起的（肌管蛋白）基因。在婴儿期发病，以新生儿肌张力低下和严重虚弱为特征。25-50%的受影响患者在生命的第一年死亡，而幸存下来的患者高度依赖技术（80%需要轮椅、呼吸机和饲管支持）并且寿命缩短。目前，对肌管型肌病患者尚无具体的治疗方法。
AT132是由腺相关病毒AAV为载体的基因治疗。AAV载体中最常用的是AAV9载体，而AT132采用的AAV8载体，该载体的安全性还有待验证。AT132可将正常的基因拷贝递送至患者体内，从而增加靶组织中肌管蛋白表达的能力，从而治疗XLMTM。
AT132药物基本信息
截图来源：药融云全球药物研发数据库
截至2022年2月28日，AT132的临床试验共有24名男孩患者参与，他们均依赖呼吸机。试验分为两个剂量：低剂量（1.3x1014vg/kg）和高剂量（3.5x1014vg/kg）。其中，7名接受的是1.3×10^14 vg/kg剂量，17名接受的是3.5×10^14 vg/kg剂量。
试验数据显示：治疗24周后，低剂量组的呼吸机平均支持时间（小时算）比对照组减少了约77.7%，有6名患者实现不依赖呼吸机，5名患者能够独立行走；相较于基线而言，高剂量组减少了22.8%，有10名患者实现不依赖呼吸机，有3名患者能够独立行走。
安全性方面：低剂量组中，观察到2例严重不良事件（SAEs）；高剂量组中，观察到9例SAEs。4名患者死亡，剩下20名幸存者中有5人患有肝胆炎。
在未治疗组群的14名参与者中(对照组2名，自然史研究组12名)，没有人实现不依赖呼吸机，但在48周时，有5名参与者能够独立坐30秒，没有实现其他的运动里程碑。
这些数据表明，AT132对XLMTM还是有治疗意义的。
AT132是安斯泰来以30亿美元现金收购美国基因疗法公司Audentes Therapeutics而获得。AT132的临床试验可谓一波三折。
2020年，高剂量组中3名受试患儿在治疗后出现了淤胆型肝炎并诱发肝衰竭，并先后因继发败血症或胃肠道大出血死亡。为此，美国食品和药物管理局(FDA)暂停了这项临床试验。2021年，低剂量组中出现1例死亡。此试验目前一直处于搁置中。
加州大学洛杉矶分校神经病学和儿科学教授，ASPIRO的首席研究员Perry B. Shieh博士表示：“试验初步数据首次证明AT132有可能为XLMTM患者提供临床改善，包括改善呼吸机依赖性和实现主要运动里程碑。此外，接受治疗参与者中，与肝脏健康有关的重要问题已经确定，并需要继续仔细评估。”
安斯泰来后续将与FDA沟通以尽快解除AT132的临床搁置。
参考资料：
1.公司官网
2.药融云全球药物研发数据库
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