FDA批准第一三共的AML药物，并附黑框警告！

FDA 黑框警告 AML

摩熵医药（原药融云）

2023/07/25

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7月20日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布第一三共公司研发的奎扎替尼（quizartinib）获得批准用于治疗和辅助诊断罕见的FLT3-ITD阳性的急性髓性白血病（AML），由此AML患者首次有了一线治疗选择。然而该药物QT 间期延长、心搏过速和心脏骤停的发生率较高，具有潜在的致死风险，FDA对Quizartinib添加“黑框警告”！警示心脏疾病事件风险发生！

奎扎替尼全球研发进度

图片来源：药融云全球药物研发数据库

急性髓性白血病（AML）是一组高度异质性疾病，其发病机制基于各种基因突变，其特征是髓系造血祖细胞增殖失控、分化受损和凋亡。FMS样酪氨酸激酶-3（FLT3）突变是AML患者最常见的基因突变之一，与AML复发风险高和预后不良有关，大约30%的初治AML患者发生FLT3突变。

quizartinib主要与FLT3受体的ATP结合结构域相邻区域中的非活性构象结合发挥抑制效应，具有靶向抑制FLT3-ITD的高效性、特异性及持久性。目前quizartinib已被批准用于FLT3-ITD阳性的AML患者与化疗的联合治疗以及初始治疗后的维持性单药治疗[1]。

该药物2019年6月就曾在日本获批，但在日本获批3天之后，FDA认为第一三共提交的数据或有偏倚拒绝了其申请。多年来第一三共为获得批准提供了更多的临床数据，FDA允许给予quizartinib优先审查权。2023年4月21日，第一三共宣布FDA将美国《处方药使用者付费法案》（PDUFA）日期延长3个月至7月24日，需要有更多时间审查其FLT3药物奎扎替尼的NDA，审查本申请中包含的拟议风险评估和缓解策略（REMS）的更新请求。直至2023年7月21日，FDA宣布批准quizartinib上市，用于治疗FLT3-ITD突变的初诊AML成人患者。同时，FDA还批准LeukoStrat CDxFLT3突变测定法作为quizartinib的伴随诊断。且FDA对于quizartinib应用于QT间期延长、尖端扭转性室性心动过速和心脏骤停提出了黑框警告[2]。

图片来源：FDA

QuANTUM-First试验（NCT02668653）中将539例FLT3- ITD阳性的初诊AML患者随机（1：1）分配到quizartinib组（n = 268）或安慰剂组（n = 271），使用quizartinib/安慰剂联合标准阿糖胞苷和蒽环类药物诱导和巩固化疗，并在巩固后继续维持单药治疗组，并比较二组患者的生存期。结果显示。与单纯标准化疗相比，死亡风险降低22 %（HR = 0.78 [ 95 % CI : 0.62-0.98 ]，双侧p=0.0324）。虽然完全缓解（CR）率在两组中相似，但接受quizartinib的患者在38.6个月的( 95 % CI：21.9，NE）时，CR的中位持续时间比接受安慰剂加标准化疗的患者（95% CI：8.8 ~ 22.7）的12.4个月长2倍以上[3]。

QuANTUM-First试验（NCT02668653）详情

图片来源：药融云全球临床试验数据库

黑框警告

在1081例接受过quizartinib治疗的AML患者中，约0.2 %的患者发生尖端扭转型室性心动过速，0.6 %的患者发生心搏骤停，其中0.4 %的患者发生致命性后果，0.1 %的患者发生心室颤动。这些严重的心律失常主要发生在诱导期。

在QuANTUM-First试验中，265例初诊FLT3 - ITD阳性AML患者接受quizartinib治疗，每天1次（35.4 mg配合化疗，26.5 ~ 53 mg维持治疗）以评估quizartinib的安全性。在接受quizartinib治疗的患者中，14 %的患者报告了紧急QT间期延长事件，其中3.0 %的患者发生了3级或4级事件，2.3 %的患者QTcF>500 ms，10 %的患者较基线QTcF增加>60 ms。临床试验排除QTcF≥450 ms或其他可增加QT间期延长风险或心律失常事件（如NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级充血性心力衰竭、低钾血症、长QT间期综合征家族史等）的患者。因此避免在严重心脏病、近期心肌梗塞、心力衰竭、不稳定型心绞痛、缓慢性心律失常、快速性心律失常、未控制的高血压、高度房室传导阻滞、严重的主动脉瓣狭窄或心肌梗死患者中使用。

因其存在QT 间期延长、心搏过速和心脏骤停的严重风险，quizartinib只能通过一项名为“VANFLYTA 风险评估和缓解策略”的限制性计划提供。quizartinib只能由经过认证的医疗服务提供者和 3 家药店处方和配发[4]。

总结

长期以来，对于所有急性髓系白血病患者，5年总生存率约为30 %。通常降低生存率的原因是许多AML患者的确诊时间较晚，且这些患者中的风险突变很差，所以像quizartinib这样的药物极有可能改变AML的自然史。

目前已获批与标准化疗联用作为一线治疗AML的药物还有Agios旗下药物IDH1/2抑制剂Idhifa （enasidenib）单药用于难治复发的IDH2阳性AML患者，Tibsovo（ivosidenib）单药用于IDH1阳性初治75岁以上或因并发症无法使用高强度化疗AML患者；辉瑞研发的Hedgehog抑制剂Daurismo（glasdegib）与低剂量阿糖胞苷（LDAC）化疗联用，治疗新确诊的75岁以上，或因慢性健康问题和疾病无法使用高强度化疗的AML患者。Chimerix在研药物CXCL12/CXCR4抑制剂dociparstat钠（DSTAT）是一种肝素的糖胺聚糖类似物，与强化7 + 3化疗联合开发用于新诊断的AML，目的是提高持久应答率。

随着多个靶向药物获得批准，AML药物治疗市场将会得到很快扩大，期望为AML人群提供更多的治疗选择。

参考资料

[1]AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML).[J].Blood, 2009.

[2]Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10388):1571-1583.

[3]药融云数据库

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