开发表观遗传基因药物！新锐生物公司获得5500万美元投资

CRISPR的共同发明人、斯坦福大学著名生物工程专家Stanley Qi博士创立了一家名为Epic Bio的初创生物技术公司，近日，该公司吸引了Horizons Ventures（维港投资，李嘉诚旗下投资基金）和全球其他领先投资者的支持，该集团愿意投资5500万美元，用于表观遗传工程中使用最小的已知Cas蛋白。

Epic Bio是解决现有CRISPR-Cas系统局限性之一的研究成果。许多Cas融合蛋白超过了腺相关病毒（AAV）载体的最大有效载荷，关闭了将它们带入细胞的潜在方法。Cas12f的发现为开发更紧凑的有效载荷提供了起点，其氨基酸数量约为Cas9和Cas12a的一半。为了在这一发现的基础上再接再厉，Stanley Qi的团队将RNA和蛋白质工程应用于核酸酶，目的是为哺乳动物基因组工程创建一个紧凑、高效和特定的系统。经过该次5500万美元的A轮融资，能够探索迷你CRISPR系统（CasMINI）蛋白质的治疗潜力。

想一想你可能认识的双胞胎，本来应该是非常相似的两个人，但有部分双胞胎在同卵双胞胎的情况下，也可能具有不同的长相。为什么两个具有相同DNA的人看起来会完全不同呢，其中一个很大的因素就是是表观遗传学。

表观基因组是控制基因表达的天然系统。它无处不在，以染色质沿线的化学标签的形式存在于每个人类细胞中。表观基因组决定了哪些基因被表达以及在什么水平上表达。与遗传密码本身不同，遗传密码本身在很大程度上是永久性的，并且在所有细胞之间都是相同的，表观遗传标记物从一个组织到另一个组织以及一个时刻到另一个时刻都是动态的。

因此，表观遗传学的控制为改变细胞的活性提供了巨大的治疗前景，而无需对其DNA进行永久性编辑。

CRISPR-Cas9 基因编辑技术自问世以来，就表现出无可比拟的优势，并深刻改变了基因编辑领域乃至整个生命科学的研究模式。然而，包括 Cas9 在内的CRISPR 系统的核酸酶往往具有较大的分子量，它们的大体积限制了向细胞内的输送，从而阻碍了临床应用。目前最广泛应用的体内基因治疗递送载体AAV对DNA片段的有效装载能力不超过4.7kb，而许多CRISPR系统超过了这一大小。因此，迫切需要设计出高效、紧凑的 CRISPR-Cas 系统，以促进下一代基因组工程应用。

2021年10月，Stanley Qi团队在《Molecular Cell》上发表了题为Engineered miniature CRISPR-Cas system for mammalian genome regulation and editing 的研究论文。文中提到，通过引导RNA和蛋白质工程创建了CasMINI，该系统由V-F型Cas12f（Cas14）系统设计而成，其尺寸不到目前使用的CRISPR系统（Cas9或Cas12a）的一半，是迄今已知的最小 CRISPR 系统。CasMINI功能强大，可以驱动高水平的基因激活（高达数千倍的增加），而天然的Cas12f系统无法在哺乳动物细胞中发挥作用。CasMINI系统在基因激活方面具有与Cas12a相当的活性，具有高度特异性，并允许强大的碱基编辑和基因编辑，因体积较小，可以通过AAV或LNP等各种递送载体更高效地递送细胞内。

Epic Bio公司对CasMINI的最初热门研究有五种适应症：面肩肱肌营养不良症（FSHD）、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（A1AD）、视网膜色素变性4（RP4）和视网膜色素变性11（RP11）。此轮融资也将支持这5个项目，同时还会支持平台的持续开发和发现工作。

其中FSHD是该公司重点推进的研发项目。FSHD 是一种目前尚无治疗方法的、相对常见的肌营养不良症，患者通常在20岁之前出现面部、肩胛骨和上臂肌肉无力。其致病原因是4号染色体上 D4Z4 区域的低甲基化导致 DUX4 基因的毒性表达（正常情况下，D4Z4区域超甲基化并抑制 DUX4 基因表达）。这种疾病非常适合使用基因表达调控系统（GEMS）进行治疗。使用 GEMS 平台，让 D4Z4 区域重新甲基化，从而恢复对 DUX4 基因表达的抑制，纠正患者的致病原因，恢复肌肉组织稳态。

目前，Epic Bio公司已经在体外实验中证实了这种治疗方法的可行性，并已经开始了临床试验申请。同时，Epic还与学术和行业合作伙伴合作，以增加获得表观遗传工程的机会，并确保可以探索GEMS平台的巨大治疗潜力，以造福各种疾病的患者。

参考信息：

[1]https://epic-bio.com/

[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521006481