穿越迷雾，第三届（上海）生物医药创新者峰会在沪开幕！

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大会精彩

中国生物医药产业进入了蓬勃发展的时代，推动行业发展是每个医药人的使命，我们要着眼于全球生物医药前沿技术与最新动态，探求助推战略性新兴产业高端攀升的实现路径及对策。创新、差异化、国际化的产品管线决定着行业格局。在此，我衷心希望大家共同努力，为改善全球医药创新市场环境、促进全球医药创新发展、提高人类的健康水平做出贡献！希望通过此次峰会能够给大家带来一些新的启发和感悟。最后预祝本次峰会取得圆满成功！

在全球标准下，“创新”是最主要的行业推动力，生物医药产业更是如此。近几年，中国生物医药产业积极寻求技术创新、商业模式创新，乃至企业管理创新。在药物研发工作中，创新的最终目的是造福患者。目前，中国医药产业发展环境大好，我相信在国家政策的引导下，借助资本介入，公司运营者力量的聚合，生物医药产业链相关人士的共同努力，我们的生物医药创新能力将更上一层楼。我期待此次大会上各位能够积极交流，碰撞出不一样的火花，也预祝大会取得圆满成功！

徐教授表示，据统计我国有8千万风湿病患者，但这一数据被严重低估，风湿科医生的体量在国内也需要扩大。强直性脊柱炎和类风湿关节炎是最常见的自身免疫疾病。随着老龄化进程加剧，这类患者越来越多，因此将带来极大的医疗负担。风湿病的致病机理尚不清楚，但患者体内免疫耐受被破坏，产生细胞因子是组织学改变的关键。风湿病的治疗有三个里程碑：症状性治疗、激素治疗、靶向治疗。其中靶向治疗发展迅速，生物类似药的积极开发也提高了药物可及性。然而当前的药物开发还有诸多问题需要解决，大分子靶向药面临着疗效不确定、感染等风险，小分子药物最大的问题就是安全性，因此需要进一步探索努力，如AI预测靶点、致病机理的深入研究、早诊早治等。

全球肿瘤药物开发热度不减，劲方医药的“全球新”研发管线涵盖大、小分子药物开发平台。其中，CDK家族成员逐渐成为近年来药物研发的热点，主要作用于细胞周期、转录的起始和延伸，抑制CDK9非直接靶向下游抗凋亡蛋白MCL-1和原癌蛋白c-MYC。血液瘤存在大量未被满足的临床需求，研究发现，CDK9在血液瘤中存在不少机会，因此其抑制剂或可发挥抗肿瘤作用。劲方医药的GFH009是一种高活性、高选择性的CDK9抑制剂，基于不断的筛选与优化，该抑制剂显示出良好的活性，且已获得临床试验批准，为国内首个步入临床试验的高选择性CDK9抑制剂，也是FDA获批临床的第三个选择性CDK9抑制剂。

药物的“差异化”创新无处不在，如老药新用、新的联合用药策略、Me too、Me better、best in class、first in class药物等，都给患者带来了新的临床价值。达石药业聚焦“差异化”的抗体药物创新，是国内唯一的同时拥有癌症及癌症支持的抗体药物研发企业。血液不良反应是CD47抗体的主要临床不良事件，其中，达石药业开发的CD47抗体DS003可在更低的浓度达到抑制活性，单次给药的血液毒性大大降低，具有成为best in class分子的潜力，而且该分子与PD-1联用的药效优于单抗和双抗。而公司开发的DF001是一款靶向TROP-2的ADC药物，采用了达石专有的VK linker平台技术，解决了在部分实体瘤中疗效不佳的问题。

ADC药物的市场正呈现出光明的前景，其开发技术已经历了多次迭代。如何进行药物设计、选择合适靶点以提高疗效与安全性是药企主要的努力方向。

肿瘤的生存之道在于与免疫和谐共处，抗肿瘤就是打破这种平衡。抗肿瘤药物开发与临床治疗是由繁入简、由简入繁，即药物发现用减法，治疗用加法，针对不同的肿瘤及其微环境特征开发不同的靶向治疗药物，针对不同的肿瘤及其微环境特征进行不同的联合治疗。

脑卒中是中国人健康的第一杀手，因此，缺血性脑卒中的治疗急需有效药物临床需求迫切。硝酮嗪显著改善线粒体功能和促进神经细胞再生，临床II 期试验研究发现，硝酮嗪明显改善患者的神经行为学功能，硝酮嗪显著改善患者神经功能评分NIHSS 和mRS 的比例，在 t-PA治疗的基础上，评分分别提高 35.5% 和 65.7%。同时，硝酮嗪安全性高，耐受性好，在标准溶栓药物t-PA治疗基础上使用，疗效更加显著。

蒋老师通过几个经典的抗肿瘤药物临床开发案例启示我们，在药物开发失败时，要进行四点反思：一是IDO 单药无效， IDO攻击肿瘤微环境的概念是否成立？二是是否选对了联合治疗的队友，联合剂量选择？三是是否选对了适应症人群，生物标记物是否合理？四是是否选对了终点指标和线数，理论依据是什么。

Ras突变发生在约24%的人类癌症中，开发KRAS突变抑制剂存在巨大未满足的医疗需求和巨大的市场。吉凯基因从中国癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞中鉴定出RASG12V和RASG13D T细胞受体，两种TCRs都表现出对KRAS突变体的高度亲和力，并表现出Ras突变体特异性IFNγ分泌和肿瘤溶解。在人体研究中，KRASG13D特异性TCR-Ts在胰腺癌患者中具有出色的安全性和有希望的抗肿瘤活性，同时显示KRASG12V特异性TCR-Ts在胰腺癌患者中具有出色的安全性和持久性。

乙肝拥有极其显著的未被满足的临床需求。维申针对慢性HBV的临床治愈策略是联合用药+免疫激发，维申CpAM和TLR选择性激动剂具备优异的成药性特征和差异性，AAV-HBV模型中，维申CpAM+免疫激动剂可达功能性治愈。在AAV-HBV模型中，IHC实验结果表明CpAM和TLR激动剂联合能显著降低肝组织内HBsAg和HBcAg水平。

肿瘤复杂性和异质性决定了它需要个体化治疗、定制化疫苗，mRNA技术是精准治疗潜在重要手段之一。整合免疫治疗的一体化综合治疗是治疗实体瘤的必然途径，启辰生建立基于TAA、TME、临床表型及免疫细胞功能的多元素评分系统，建立基于TAA、TME、临床表型及免疫细胞功能的多元素评分系统，有效指导GBM免疫治疗。原发胶质母细胞瘤BT063患者手术切除后给与PERCCELVAC-mRNA-DC治疗，结果显示胶质母细胞瘤患者生存期显著延长。

Chemical Space大数据库是迄今最大的多肽药物数据库，为基于大数据的人工智能药物发现提供了重要机会。智能药物设计是基于药物结构设计的靶向模拟结合，何博士现场演示动画，展示了通过多肽药物分子设计生成算法(PDGA)与可视化的分子指纹地图数据库(MFM)，强逻辑且精确发现新药分子。同时，胜普泽泰通过发展8大技术平台，如Peptide Drug Safety Evaluation （PDSE）、Peptide API Scale-up Factory （PASF）等大幅降低新药发现阶段成本和时间周期。

GCT非临床研究是为了提供作用机制有效性证据、确定药理作用特征、了解毒理学特征（确定靶器官、暴露量-反应关系和可逆性等）、确定首次人体试验的安全剂量水平、提示临床试验风险等。GCT产品非临床研究内容包括药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究，非临床研究考虑的要点有2个，一是考虑相关动物种属，二是考虑受试物。

毫无疑问，生物制药的开发过程漫长、昂贵，并且是建立不断失败和学习上，然而，数字技术将一步一步推进新一代药物研发。如何让数字化技术帮助科学发现？药物全流程改造核心因素是数字化药物发现，黄老师通过几个数字化转型案例，利用数据挖掘与机器学习帮助应对生命科学全流程的挑战，展现了亚马逊云科技生命科学团队的强大医药数字化创新服务能力。

近些年来，药物临床竞争趋势激增，创新药及原研进口I-Ⅲ期或I+Ⅲ期临床急速上升。早期临床主要分为四类，0期研究、I期临床、药物相互作用研究和BA/BE辅助研究、Ib扩展/IIa探索研究，企业早期临床研究痛点是慢、贵、差、销售少，凯普顿的早期临床产品具有全流程透明化管控、标准化时间精细组合、高性价比等优势。创新化解决思路是分析需求及产品特色、注册为先精准设计、高效的组合运营。

细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂，如白细胞介素类（IL-2、IL-7、IL-12），趋化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗，‎‎Anwita Biosciences的第一个产品是白介素21，‎目前已被中国国家药品监督管理局和美国FDA批准启动临床研究。

神经系统疾病是成功率最低的领域，缺血性脑卒中模型有三种，分别是线栓法-啮齿类（大鼠）、弹簧圈法-非人灵长类动物(NHP)、光化学法-(Photothrombosis model)。四川格林泰科拥有独立的行为学实验室 ，可展开各种试验动物认知功能、运动功能、痛觉感觉等检测（以啮齿类为主）， 目前已成功建立一系列动物模型以及行为学评价方法，从而为中枢神经及慢性痛疾病药物评价提供有力支持。

皮尔法伯集团成立于1962年，是法国第二大私人化妆品和制药公司，也是一家快速成长的跨国公司，在医学护肤领域具有独特优势，并着重布局制药业务。肿瘤、罕见病、医学护肤是集团专注的创新领域。目前，皮尔法伯正在努力增加差异性高的新产品组合，强化整体的竞争力与优势。集团已在亚太地区建立了广泛的业务，包括中国。集团的中国团队具有丰富的跨国经验，对中国市场有着深刻的专业知识，并重点布局肿瘤业务。同时，皮尔法伯集团可以为新创的生物技术公司提供支持，期待与各方通过多元商业模式建立合作，共同发展中国与全球业务。

双抗药物在近几年的研发态势突飞猛进，应和了如今药物研发的最大困境：靶点不够用了。单一靶点不是唯一的致病因素，双靶点药物使药靶空间扩大了500倍，且双靶点药物具有协同效应，因此双抗药物的研发迎来春天。上海岸迈生物开发的EMB-01具有独特的细胞内吞和共降解机制，目前正在中美两国同时进行1/2期临床试验。

• 圆桌讨论：双特性抗体靶点机会和技术创新 

• 王春河：从立项来看，往往推论出来双抗具有更好的效果，但在研发过程中我们会发现，双抗有时不如联合用药，其机理目前也并不明确。因此，biology和临床前验证在其中就成了关键。

• 朱向阳：双抗在某些领域可以解决联合用药无法解决的问题，其最大的优势在于后期的价格管理，且给药更加灵活等。

• 彭彬：国外双抗药物研发以CD3靶点为主导，但容易导致细胞因子风暴和过度的毒性反应。

• 王春河：国内单抗药物靶点扎堆，希望通过双抗的研发可以实现一些差异化，但如今双抗研发已显示出同质化苗头，需要多方共同努力以改变这一现象，且当前抗体的优化也值得进一步探索。

• 朱向阳：双抗研发需要解决的问题很多，如工艺问题等，在进入临床时，有很多药物其实无法达到预想的效果。在临床上，最重要的还是需要解决pd-1耐药的问题，以及将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

• 彭彬：从临床研发的角度讲，如何将两个单抗联用是一个高难度的问题，需要先考虑能否成药，同时还需要证明单个抗体的有效性。

• 王春河：目前双抗药物的研发相对简单粗暴，很多剂量是在临床上摸索出来的，当将两个抗体相联合，其活性也会受到影响，这一问题在未来是需要努力去解决的。同时，双抗的成药性也是需要进一步提高的。

• 朱向阳：肿瘤药物的研发充满挑战，双靶点药物研发的复杂性更增加了药物开发的难度，其中有许多技术问题需要解决。

• 彭彬：需要把控亲和力，双抗平台也需要进一步优化。

• 朱向阳：第一个要解决毒性问题，第二个要解决成药性问题。

诺诚健华的研发管线主要集中于FIC及BIC药物的研发，最主要聚焦自身免疫疾病领域新药的开发，并关注未满足的临床需求以及具有商业化前景的药物。风湿科、中枢神经疾病、血液肿瘤是公司目前已布局的领域，皮肤科、肾脏、胃肠道也将是公司未来将涉及的疾病领域。例如，在狼疮领域有很多未满足的临床需求，该领域当前全球只有5款药物获批，诺诚健华在狼疮领域正在开发针对SLE、LN、CLE适应症的药物。

• 圆桌讨论：肿瘤免疫疗法迭代和研发未来 

• 汪俊：成立公司时，我们合伙人的背景主要以化学为主，所以我们公司选择布局小分子药物。在中国，我们更加需要关注我们能做什么，过去在多个领域的经营已经为我们今后的布局铺好了道路。

• 李润生：国内药物研发靶点同质化严重，我们的创始团队对复杂抗原有独到的见解，所以基于我们的技术平台，布局了多款抗体。

• 钟子洋：起初，我们发现细胞因子能够激活T细胞，在免疫疾病领域能够发挥巨大作用，因此在考虑了多种因素之后，我们选择了白介素-21作为开发重点。

• 汪俊：日本企业有一些特点，他们会将药物的各种特性做到极致。从这一点上可以看出，我们对于同一个靶点药物的开发，可以从多方面思考如何对其进行进一步的优化。

• 李润生：内卷对患者来说是好事，但从公司角度来说，我们更加追求立项的差异化，开发的难易程度、临床需求、药物改进也是我们关注的问题。

• 钟子洋：举一个例子，第一三共近几年在ADC领域发展迅猛，但其并非从头创新，技术的革新、不同靶点的结合也是可以努力的方向。

目前全球有15款ADC药物被批准上市，其中有7款是最近两年获批的，说明ADC药物确实满足了不少临床需求，该领域的交易也十分火热。在国内有40多种ADC药物处于临床阶段，其中针对HER2、TROP2靶点的ADC研发药物众多。在技术方面，ADC的分子复杂，我们需要关注包括抗体特异性、分子偶联设计、payload活性与安全性、稳定性、linker特性、临床转化能力、治疗窗口、联合用药能力等。ADC药物研发需要达到抗体和小分子单独使用达不到的效果。ADC技术更新迭代可以在靶点选择、新毒素、linker、新偶联技术等方面进行探索，多方合作十分重要，但最终机会还是在于未满足的临床需求，临床结果、患者获益是药物开发最需要考虑的因素。

• 圆桌讨论：ADC技术及靶点更新迭代和竞争格局 

• 张富尧：ADC不能与PD-1相比，PD-1适应症广，ADC适应症较为专一，市场规模不同。立项是一个马拉松比赛，当前，ADC赛道竞争激烈，当超级ADC出现的时候，如何破局值得思考。

• 肖亮：不同ADC技术差别较大，国内企业与国际领先公司相比存在差距，CMC门槛很高，预计未来将出现分化的局面。未来新技术、新靶点的出现也将催生新的机会。

• 方磊：PD-1是上帝给的靶点，是肿瘤免疫领域第一个全新的治疗靶点，其单抗的开发也较为成熟，而ADC带来了另外一种机会。

• 魏紫萍：以往大部分投资人不太关注ADC，但近几年ADC领域的交易火热。ADC的开发门槛虽然高，但其优秀的疗效吸引了大量的关注。在ADC药物领域，还需要关注临床监管、以及市场调节等因素。

• 张富尧：上市破发或许是因为早期国内资本多，研发少，推动企业市值偏高，破发或许使公司回到正常估值。去年下半年开始，行业遇到瓶颈，资本退出出现困境，资本是十分敏感的，因此未来资本在ADC领域的投资会更谨慎。

• 肖亮：泡沫破灭之后会迎来新的发展，只要价值存在，行业发展就存在动力。过去中国一些创新药企估值过高，现在回调也是正常的。随着国际化进程加快能否与国际上最领先的技术进行PK是未来需要关注的问题。

• 方磊：关于二级市场倒挂，我们可以看到2015年时，资本流入迅速，行业蓬勃发展，到2018年时又经历了一轮价值回归。而当前的市场将检验企业发展是否掌握真正实力。差异化产品的开发或许是一种好的破局方式。

• 魏紫萍：医药行业是朝阳产业，需要长远的眼光，我们仍然坚信，好的、差异化的、有国际竞争力的产品能为企业带来丰厚的回报。估值剧烈波动在美国市场是十分正常的。我认为只做一款药是有风险的，因此也建议大家在多个领域寻求机会。

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