作者： 一票人马
医保谈判热闹地结束了，PD-1是绝对的主角。
原因绝不仅仅因为它是肿瘤免疫疗法领域最热门的靶点，还因为围绕着它的MNC、生物新贵、老牌大药厂，各方角色悉数登场，都拿出看家本领，台前幕后，你来我往。
对手握PD-1的他们而言，医保谈判是考场也是角力的赛场，赢得比赛，靠实力，也需要运气。事实上，这场竞赛早在PD-1被发现的那天起就已经开始。
第一阶段：“赶潮流”诞生，暗涌始现
PD-1的故事开始于1992年的日本。
“PD-1的发现很是偶然”，日本京都大学本庶佑（2018年诺贝尔生理及医学奖获得者）研究团队成员石田靖雅在一次实验中率先其分离出来。
开始时一切并不确定。石田自述是怀着希望这种遗传因子可以在细胞凋亡中T细胞自死时能够发挥作用的愿望，才将其命名为PD-1 (programmed death-1)的。
研究在当时也并未引起太多重视，甚至第一发现者石田靖雅都在第二年就离开了PD-1研究项目去往了哈佛大学。
90年代中后期与京都大学合作颇深的小野药品参与到PD-1的研发，不过也只是作为公司众多化合物研发之一慢慢推进。“公司当时有很多化合物，（PD-1）并不是被寄予厚望倾公司全力研发的一个”，小野药品社长相良晓在2015年的一次采访中回忆道。
2002年，京都大学和小野药品才共同在日本为PD-1申请了专利。
相良晓表示小野药品当时没有抗体化的技术，为此找遍了日本全部13家有能力的药企寻求合作，全部遭到拒绝。这些企业认为免疫疗法“不值得信赖”，而这也使日本制药业失掉了独占PD-1的先机。
无奈之下小野药品只得将目光投向海外，2005年与美国Medarex达成合作协议。2009年，BMS以24亿美元收购Medarex，PD-1被其收入囊中。
PD-1的舞台移向了大洋彼岸。
合作开始刚刚一年。2006年8月，Medarex 便将PD-1抗体Nivolumab（即O药前身）推进到临床I期试验，首批计划入组39名癌症复发的病人。
但结果并不惊艳，很多人开始对PD-1抑制剂产生质疑，也动摇了Medarex的管理层。
2009年，收购Medarex的BMS在获得了Nivolumab继续着研究。随着跟踪时间延长令人惊奇的结果渐渐显露出来。2010年，BMS公布Nivolumab第一批患者的治疗效果，犹如一颗重磅炸弹迅速引爆行业。
默沙东重新捡回先灵葆雅自荷兰Organon收购的PD-1，也就是K药的前身，并于2010年12月获准进入临床试验。
平常人很难想象K药、O药这种跨时代的产品，曾经都被“卖身”、被尘封。
从并购金额上看上去默沙东似乎付出了更大的代价，但默沙东的初心并非这款PD-1。BMS“押宝”几率究竟是多大也无从得知，不过该交易一度将其珍珠链收购推向神坛。结果来看，刚开始BMS还是略胜一筹。
2014年7月，BMS的O药在日本获批时，恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物四家国产PD-1还未提交IND。
据了解，国产PD-1大致始于2012年。这一年，PD-1已经一跃成为肿瘤治疗领域最热的靶点之一。2012年2月，百济神州在北京研发中心启动PD-1研究项目，产品代号BGB-A317，同年信达生物的PD-1立项，研发代号IBI308。而君实生物创立于2012年12月，推测立项时间不会早于2012年。恒瑞方面虽未公布，但从获批进度上不得而知。
所以，“赶潮流”诞生的PD-1，从一开始便注定了结局。
不过，开发PD-1的这些企业或许早就看到了未来，从研发之初便开始考虑“后事”。由于出发晚，君实在立项时便避开了常见疾病大适应证，而是选择了小适应证——黑色素瘤，不仅避开了K药、O药，还能加快上市速度。信达则选择EGFR阳性耐药非小细胞肺癌，难度大，但没有竞争对手。而恒瑞和百济一开始便准备低价与K药和O药抢饭吃，后来的license out交易，也逐渐显露出他们的野心或许不只是在国内。
2015年1月恒瑞的PD-1产品（SHR-1210）IND申请刚刚获CDE受理，9月便将其海外权益license out给了Incyte公司，金额高达7.95亿美元。彼时恒瑞的年销售额刚超过12亿美元。
百济亦是如此。2017年4月，百济刚刚宣布启动替雷利珠单抗在中国的首个关键性研究。7月便与新基公司达成战略合作，共同开发和商业化BGB-A317，该项交易金额最高可达14亿美元。彼时百济已经完成了3轮融资（包括美股上市），融资金额合计约3.2亿美元。
临床进度上，四家企业也时刻互相追赶。从第一例受试者入组日期来看，君实生物可能是第一家获批临床的PD-1企业，恒瑞是第二家，于2016年2月获批，两家相差可能不到1个月。同年9月，信达获批临床，12月，百济也在中国进入临床。
后来的上市，两家在适应证上下功夫的企业最先获批上市。君实生物的特瑞普利单抗成为第一个国产PD-1，信达的信迪利单抗成为第二个，恒瑞、百济顺次获批。
从结果来看，各家企业刚开始的战略适配上都是成功的。
第二阶段：创新始兴，巨头已至
2018年可谓是我国PD-1发展的重要分水岭。
这一年全球PD-1单抗的两个领军产品进入中国市场。
时年6月，BMS的O药（纳武利尤单抗）抢先在国内上市，成为国内首个获批上市的PD-1产品。紧随其后，2018年7月25日，默沙东的K药（帕博丽珠单抗注射液）也获得NMPA批准，进入中国市场。
这两个惺惺相惜的制药巨头，却都将中国市场总代理权给了上海医药。据上药当年3季报显示，上海医药在O药和K药上的分销收入分别达到1.9亿元和1.5亿元，市场威力可见一斑。
从O药正式进入中国市场开始，国内关于PD-1的竞争便再上一个台阶。无论是恒瑞还是信达、君实、百济神州均在为PD-1产品的上市而准备，很多家企业的产能布局便是从这个阶段开始的。
等了284天，2018年12月17日，君实生物终于迎来了好消息。其特瑞普利单抗注射液以优先审评方式正式获得NMPA批准，适应证与默沙东的K药同为黑色素瘤。与此同时，君实生物2016年启动的上海临港生产基地，在2018年10月完成结构封顶。该生产基地未来很核心的作用就是承接PD-1单抗的生产。
而信达的IBI308历时8个月，在18年12月24日正式获批。这是是信达与其“靠山”礼来合作了近5年的首个重要成果，也是信达生物IPO上市后的第一个获批产品。信达产能的布局更早，2016年11月完成D轮融资时，该公司已经建成了建筑面积达9.3万平方米的高端生物药产业化基地，包括2条1000升的生产线，并拟继续建设4条2000升和4条15000升。不过，起初信达产能的建设并不是为了PD-1，而是CMO业务。
相比信达和君实的两个PD-1，恒瑞的SHR-1210可谓“命途多舛”。一开始其研发进度并不落后，SHR-1210是国内首个进入三期临床（2017年4月）的PD-1单抗，一直备受瞩目，一度被认为是最有实力抢占上市先机的种子选手。以至2018年底，恒瑞就已经在为PD-1产品上市及定价做准备，调研患者的支付能力，分析竞争对手的策略，并且对外表示，定价会比进口低，但也不会低很多。产能上，恒瑞也将其已有的26500升的产能扩增至45940升。数据显示，至2018年，恒瑞已经为该药累积投入了逾3.97亿元。
但事情并未如预期进展，2018年2月，恒瑞PD-1的license out告吹，合作方Incyte公司2017年10月另寻了一个PD-1产品。另一方面，SHR-1210上市获批受阻，虽与信达同时提交申请，但获批上市却隔了近半年。据了解，在SHR-1210上市审批中，恒瑞曾多次补充数据，并且一度因存在“血管瘤”（毛细血管内皮细胞的异常增生）问题，引发了行业争议。直到2019年5月的最后一天，恒瑞的PD-1才获批上市，8月开始上市销售。而这一延误，可能导致卡瑞利珠单抗错失了2019年的医保谈判资格。
受适应证等因素影响，百济神州的PD-1获批时间是最晚的，2019年12月底，其PD-1产品才正式通过NMPA批准上市，彼时信迪利单抗已经进入医保。百济的产能布局是从2017年开始的，产品上市前该基地一期项目已经竣工，产能高达8000升，全部用于这款未获批的PD-1。“工厂建晚了，而不是早了。”百济神州创始人王晓东曾称。与此同时，百济神州在2018年初还与勃林格殷格翰签署了代工协议，来保证替雷利珠单抗的生产供应。
产能之争外，商业化团队的搭建也逐步开始了。为了支持信迪利单抗的商业化活动，信达生物的销售及市场推广团队成员从2018年的264名扩增至2019年的688名。百济神州中国区总经理吴晓滨博士也在这一阶段加盟百济，负责百济商业化团队的搭建，目前为止该团队达到1300多人。
在国产PD-1铆足了劲“你追我赶”时，MNC层面O 药在中国的商业化团队已经全数洗牌。其中，包括主导了 O 药在中国的上市的赵萍、免疫肿瘤销售团队负责人郭安峰，以及中国大陆及香港地区医学部负责人骆天红纷纷离任加入创新药企。不止O药，K 药的商业和团队也面临重新洗牌，包括组建K药销售团队的牟艳萍离职。
第三阶段：市场硝烟已起，下一步何去？
随着信迪利单抗（达伯舒）成为第一个和唯一一个进入国家医保目录的PD-1，业界对于2020年医保谈判中“PD-1能进几个？价格会是多少？”的讨论，从未停止……
虽然达伯舒价格降幅达到64%、虽然只有“霍奇金淋巴瘤”单一适应证纳入医保支付，但不可否认的是，自达伯舒进入医保后，销售业绩十分优异，其在2020年上半年的销售收入已经追平2019年全年。公开数据显示，达伯舒在2020年前三个季度的累计销售额超人民币15亿元，分别为4亿元、5亿元、6亿元，并呈现出逐季上涨的趋势。分析预计达伯舒全年销售额或将超过22亿元，医保放量效应显而易见。
对于这一业绩，其他PD-1厂商说不羡慕是假的。如今看来，去年达伯舒腰斩式降价，并未挫伤其他厂家PD-1入局的信心，今年的竞争激烈程度依旧有增无减。
目前国内已经有8种PD-(L)1药物，从医保局此前公布的初审名单来看，国内所有获批上市但未进医保的7个产品，均已通过了形式审查。不论是医保谈判“二年级生”君实，还是错过去年谈判时间的新晋选手恒瑞与百济，亦或明星级别的K药、O药，还是新入围的T药和I药，都对进入2021年医保目录充满期待。
也许，医保局去年对达伯舒的砍价还是“手下留情”了，今年医保局更有乘胜追击之势。比如从目前流出的消息来看，恒瑞的艾瑞卡降幅或超过80%！年治疗费用约为4.5-5万元。
从刚结束的谈判来看，PD-1正在全面进入医保时代。在各家PD-1厂商看来，即便降价不可避免，但企业们还是不会轻易放弃进入医保后的大市场，毕竟能否进入医保，直接关系到未来三到四年产品的放量。
事实上，PD-1的价格战在新一轮医保谈判之前便已打响。无论是进口和国产，都打出低价牌想占据先机。2018年相继进入中国的K药与O药，定价几乎仅为美国的一半，在全球范围内都属于低价。而近年来相继获批的4款国产PD-1，更是给出“亲情价”。毕竟相比于K药、O药动辄二三十万的费用，国产PD-1的年治疗费用慈善赠药后都在10万元左右，是进口药物的三分之一甚至一半。对患者而言，国产PD-1的上市让患者有了更多选择，也能用得起了。
今年10月恒瑞推出艾瑞卡援助计划，将价格降到3万元/年。虽然，恒瑞医药相关负责人表示“这只是一个短期、局部的特殊项目，对时间以及参与人数和标准都有严格的限制，仅在全国范围内援助1万人，援助后的费用约为3万元/年”，但有业内人士认为，这或许是恒瑞向医保局表达“送艾瑞卡进医保”的意愿和底气。
PD-1价格战如火如荼展开的同时，适应证之争也从未停歇。谁的适应证扩展的快、谁的适应证市场空间大、谁的联合用药更多，都是这场角逐战中能否攻城拔寨的关键。
从小癌种到大癌种、从二线治疗到一线获批，PD-1适应证的多样化是其市场规模不断扩大的核心驱动力。从当前国内获批的适应证来看，K药、O药分别有5个和3个适应证，艾瑞卡有4个适应证，百泽安有2个适应证，拓益和达伯舒分别有1个适应证。在霍奇金淋巴瘤这一适应证上，达伯舒、艾瑞卡、百泽安均已获批；K药、O药、T药、艾瑞卡则瞄准了肺癌适应证的大市场……
在开拓适应证方面，4家国产PD-1同样不遗余力，君实、信达与百济各有2项新适应证上市申请获受理，恒瑞则有1项。显然，适应证的获批驱动着PD-1市场规模的扩大，谁能更快地拓宽自家PD-1的适应证，将抢占更多先机。
有数据显示，2030年全球PD-1/PD-L1药物市场规模可以达到789亿美元，中国市场可达131亿美元。随着国产PD-1药物陆续上市以及更多产品纳入医保，2019年前的竞争格局即将被颠覆，国产将形成以恒瑞带头的“一超多强”格局占得大部分市场。
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