又两款FGFR抑制剂获批临床！该靶点能否带来"不限癌种"疗法？

FGFR抑制剂获批临床

药明康德

2020/12/17

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12月14日，来自和誉生物和贝达药业的两款FGFR靶向新药均以化学药品第1类获得中国国家药监局（NMPA）批准临床试验。其中，和誉生物ABSK091（AZD4547）获批临床适应症为：晚期实体瘤和存在FGFR2/3基因突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌；贝达药业BPI-43487胶囊获批临床适应症为：晚期实体瘤及FGF19扩增恶性肿瘤。

截图来源：CDE官网

值得一提的是，本月初刚在美国获得FDA优先审评资格的口服FGFR1-3选择性抑制剂infigratinib，也已于今年第四季度在中国获批多项临床，拟开发适应症涵盖胆管癌、胃癌或胃食管结合部腺癌、伴有其他FGFR基因突变的其他晚期实体瘤患者等。目前，联拓生物正在中国大陆开展将infigratinib用于一线胆管癌治疗的研究。

当下，FGFR已成为行业热门研究领域，更是“不限癌种”疗法聚焦的靶点之一。除了全球范围内已获批上市的两款FGFR抑制剂外，已有不少靶向FGFR的候选药进入临床研究阶段。涉足这一领域的不仅有强生（Johnson & Johnson）、辉瑞（Pfizer）等大型医药公司，还有如诺诚健华、信达生物、基石药业、再鼎医药等10余家中国本土创新公司。FGFR这个靶点为何如此受人追捧？这要从它的生理功能说起。

FGFR介导四个关键信号通路

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于酪氨酸激酶家族的一员，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种受体亚型。由FGFR介导的信号传导通路包括RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等。这些通路是正常细胞生长分化所必需的，参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。因此，FGFR基因又被称为重要的发育基因。

▲FGFR介导的四个关键信号通路（图片来源：参考资料[4]）

然而，当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。其中，RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化；PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制；SATA与促进肿瘤侵袭和转移，增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关；PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。

研究发现，FGFR基因异常在多种癌症中的普遍存在。根据2015年发表在Clinical Cancer Research的一项研究，针对4853个各类实体瘤的下一代测序（NGS）显示，大约有7.1%的癌症中发现FGFR畸变（aberrations），几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR畸变，发生率较高的癌症有尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等。

▲各类实体瘤中FGFR异常频率（图片来源：参考资料[3]）

基于此，科学家们纷纷针对FGFR开发抑制剂，通过靶向目标区域来阻断FGFR介导的信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

全球两款产品获批，开创膀胱癌、胆管癌靶向疗法新时代

据悉，已有不少靶向FGFR的候选药进入临床研究阶段。这些产品大致可以分为两大类，一种是“泛FGFR抑制剂”，它可以抑制FGFR家族的多种亚型；另一种是FGFR4抑制剂，它可以选择性的抑制FGFR4。

2019年，强生旗下杨森（Janssen）开发的口服泛FGFR抑制剂Balversa（erdafitinib）获得美国FDA加速批准。该药因此成为首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法，同时，它也是全球首款获批上市的FGFR靶向药。在中国，erdafitinib已获批3项临床试验，适应症为接受卡介苗治疗后复发、且携带FGFR突变或融合的高危非肌层浸润性膀胱癌。

今年4月，第二款FGFR抑制剂在美国加速获批上市，为Incyte公司开发的泛FGFR抑制剂Pemazyre（pemigatinib），适应症为携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者，它成为全球首款晚期胆管癌靶向疗法。在中国，信达生物拥有这款创新疗法在大中华区的开发和商业化权益。

▲FGFR基因异常与肿瘤（图片来源：参考资料[3]）

除了膀胱癌和胆管癌，目前全球在研FGFR靶向药在肺癌、肝癌、乳腺癌、尿路上皮癌等肿瘤的临床试验中，均取得了不错的进展。此外，这类靶向疗法还有望治疗肿瘤以外的其他适应症。如辉瑞公司从Therachon公司获得的重组人类FGFR3诱饵蛋白候选药TA-46，有望成为治疗软骨发育不全潜在“first-in-class”生物制剂。

诺诚健华、信达生物、基石药业等有涉足

目前尚未有FGFR抑制剂在中国获批上市。不过，已有不少中国公司正在涉足这一领域，除了开头提到的和誉医药、贝达药业和联拓生物，还有诺诚健华、信达生物、基石药业、再鼎医药等。这些在研产品中，大部分为口服小分子靶向药，最快进展至临床3期。以下节选部分在研FGFR抑制剂信息与大家分享。

和誉医药：文章开头提到的AZD4547是一款强效口服小分子FGFR抑制剂，对FGFR1-3具有高活性和选择性，和誉医药已从阿斯利康（AstraZeneca）获得其全球独家开发和商业化权益。此外，该公司还独立开发了一款拥有全球知识产权的创新FGFR4小分子口服抑制剂ABSK011，具有成为“best-in-class”的潜力。目前，该产品正在中国台湾地区开展针对肝细胞癌的临床研究。

贝达药业：刚获批临床的BPI-43487胶囊是一种强效、高选择性的FGFR4共价非可逆口服小分子抑制剂。此外，贝达药业还自主研发了一款拥有全新化学结构的FGFR1/2/3小分子口服抑制剂BPI-17509。去年2月，该产品在中国获批临床，贝达药业已于去年9月启动了该产品治疗晚期实体瘤的1期临床试验。

诺诚健华：该公司自主研发了一款基于结构优化设计的高选择性小分子泛FGFR抑制剂ICP-192，可用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。近期，该产品先后在两项2期临床中完成首例尿路上皮癌和胆管癌患者入组。据悉，诺诚健华正在探索ICP-192针对不同癌种实现“异病同治”的可能性。

信达生物：pemigatinib是由Incyte公司发现和研发，并已在美国获批上市FGFR抑制剂，信达生物于2018年获得该产品血液病和肿瘤适应症在大中华区的开发和商业化权利，并于今年3月完成治疗中国晚期胆管癌患者的2期关键性注册研究的首例患者给药。

基石药业：fisogatinib是由Blueprint Medicines开发的一款高选择性FGFR4抑制剂，基石药业获得其在大中华区的独家开发和商业化授权。今年1月，两家公司已启动PD-L1抑制剂与fisogatinib联合治疗局部晚期和转移性肝细胞癌（HCC）患者的1b/2期临床试验。早期临床研究已显示fisogatinib单药治疗HCC患者的疗效和耐受性。

再鼎医药：bemarituzumab是一款同源异构体选择性单克隆抗体，是针对FGFR2b过度表达肿瘤的靶向免疫疗法。再鼎医药从Five Prime公司获得该产品在大中华区的独家许可，目前两家公司正在开展一项名为FIGHT研究的3期关键性临床研究，以探索该药联合化疗一线疗法治疗胃和胃食管交界处癌的作用。

仑胜医药：该公司正在开发一款口服泛FGFR抑制剂derazantinib，是肝内胆管癌（iCCA）和其它因FGFR突变引起癌变的肿瘤潜在治疗方法。去年4月，该产品治疗FGFR2基因融合阳性且至少一线系统治疗失败的不可手术切除或晚期iCCA受试者的注册临床试验，在中国获得批准。

思路迪医药：3D185是一款FGFR1/2/3小分子抑制剂，该项目的早期开发和临床前研究由海和生物和中国科学院上海药物研究所共同完成，2018年，思路迪医药获得了它用于肿瘤和肺纤维化治疗的全球开发授权。目前该产品正在开展的临床研究是一项单臂、多次给药、剂量递增1期临床研究。

和黄医药：HMPL-453是和黄医药开发的一款FGFR1/2/3抑制剂，已完成了在中国晚期恶性间皮瘤患者中的1期研究，并着手开展2期临床研究的计划。

未来诸多潜力有待发掘

值得一提的是，目前已获批上市的两款FGFR抑制剂，均需要用FDA批准的伴随检测试剂盒，来检测患者是否携带适用的基因突变。这不禁让人展望，未来这个领域能否产生跨癌种的靶向精准疗法诞生？

据悉，已有公司将FGFR作为“不限癌种”疗法聚焦的靶点。例如杨森公司正在中国和美国开展2期临床试验，使用“篮子“试验设计，检验erdafitini治疗携带FGFR激活性基因变异的实体瘤患者。

随着临床研究的深入开展，科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者，对于FGFR抑制剂的反应越好。这也提示，FGFR不仅可以作为一个靶点，还有望成为疗效预测指标。可见，这个领域仍有诸多潜力有待发掘。

参考资料：

[1]和誉医药ABSK091获得NMPA临床试验批准. Retrieved Dec 14, 2020, from http://www.abbisko.com/page96?article_id=154

[2]贝达药业：关于在研新药BPI-43487获得临床试验批准通知书的公告. Retrieved Dec 14, 2020, from http://www.bettapharma.com/Investor/viewpdf/src/finalpageK2020-12-14K1208901207.PDF

[3]Helsten T , Elkin S , Arthur E , et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING[J]. Clinical Cancer Research, 2015:1078-0432.CCR-14-3212.

[4]Turner N , Grose R . Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer[J]. Nature Reviews Cancer.

[5]公开信息及各公司官网

来源：医药观澜