PCSK9抑制剂开启后他汀时代新纪元？

近日，美国临床内分泌医师学会（AACE）和美国内分泌协会（ACE）发布了有关血脂管理和心血管病预防的新规则。这份新规则与国际其它指南和共识主要的方向一致，但差异在于：如果患者风险极高，加用依折麦布后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量仍高于55mg/dl，则不建议在给予他汀类药物后给予依折麦布，而应直接使用PCSK9抑制剂，然后加用依折麦布或其它药物。 PCSK9抑制剂是一种具有开创性的降胆固醇药物，可通过抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9）与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，显著降低心血管疾病患者LDL-C水平。IMS曾预测，20%血脂异常的美国患者将不再使用他汀类药物，转而使用PCSK9单抗抑制剂。RBC Capital Markets分析师的预测则更为直观：PCSK9抑制剂类药物的市场将超过90亿美元，即使是大多数人相对保守的估计，这类药物的年度销售额也将高达30亿美元。然而PCSK9抑制剂市场到底如何，本文将一探究竟。

心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）是我国死亡率最高的疾病，占总死亡率的40%，远超肿瘤等恶性疾病。在心血管疾病中，动脉粥样硬化性心血管疾病（Arteriosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）占所有病因的95%以上。ASCVD最常见的病症包括冠心病、脑卒中等。 ASCVD的主要诱因是体内过量的低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）。低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇不同（HDL-C：High Density Lipoprotein-Cholesterol），后者被誉为“好胆固醇”，可减少胆固醇在血管壁的沉积，发挥抗动脉粥样硬化的作用。而LDL-C则是“坏胆固醇”，会诱发动脉粥样硬化。人体内低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的含量跟食物与运动息息相关，例如坚果、鱼中的不饱和脂肪可降低低密度脂蛋白水平，运动则可以提升高密度脂蛋白的水平。 他汀类药物是降低LDL-C的传统利器，但对于CVD的治疗存在“6%效应”。对于LDL-C的治疗，不得不提及他汀类药物。上世纪80年代，他汀类药物面世，由于其降低胆固醇效果显著，被誉为“自然界送给人类的完美礼物”，立普妥（阿托伐他汀）也是首个进入百亿俱乐部的药品。但随着他汀类药物的广泛使用，药物的缺陷和不足逐渐显现，包括6%效应与副作用。在Chillas研究中，两组急性冠脉综合征的患者分别接受三个月的高强度他汀（20-40mg）和中等强度他汀（10mg）治疗，但结果却不尽人意。在胆固醇水平的降低上，高强度他汀仅比中等强度他汀增加6%，LDL-C水平下降由20.2%下降至26.6%，但不良反应危险，包括肌无力、肌坏死、神经风险却成倍增加，这被称为他汀的“6%效应”。 PCSK9通过与LDLR结合，使LDLR无法发挥降低血液内LDL-C的作用。针对他汀类治疗高危CVD的不足，科学家又开始将目光投入新的治疗领域。不久，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）进入了科学家的视野。科学家发现，一群美国黑人由于基因突变，体内缺失PCSK9，胆固醇含量较一般人大幅降低。根据PCSK9的作用机制，PCSK9可以与低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR）结合，后者是清除体内LDL-C的关键。当血液经过肝脏时，肝细胞表面的LDLR会与LDL结合，进而降低血液中LDL-C水平。但当PCSK9存在时，由于其与LDLR亲和力更强，会优先与LDLR结合，导致体内LDL-C堆积，造成血液中胆固醇含量超标。 因此，降低血脂的关键在于抑制PCSK9与LDLR的结合，使LDLR恢复清除LDL-C的功能。PCSK9抑制剂由此应运而生，并展现出极强的胆固醇控制能力，实验证明可降低50%~70%的LDL-C含量，因此自上市之日便被寄予厚望，IMS预测20%的美国血脂异常患者将转向使用PCSK9抑制剂，市场空间广阔。但现实却狠狠地击碎了IMS的预测。

目前，全球仅有两款PCSK9抑制剂上市，分别是伊洛尤单抗和阿利珠单抗，两款药物均已在我国上市。 表1 PCSK9抑制剂简介

1.伊洛尤单抗 伊洛尤单抗是全球首款PCSK9抑制剂，2015年8月获FDA批准上市，2019年获NMPA批准上市。临床试验结果表明，伊洛尤单抗单独作用或与依折麦布联用在降低血脂方面有显著效果，LDL-C下降幅度高达48.8%，且未见有严重不良反应事件报道。 2. 阿利珠单抗 阿利珠单抗降脂效果较他汀类药物和依折麦布显著增强。阿利珠单抗由赛诺菲与再生元联合开发，2015年在美国上市，2019年在中国上市，较伊洛尤单抗迟到两年时间。在其II期临床试验中，主要选择了阿托伐他汀治疗无效的患者，对比发现使用PCSK9抑制剂的患者体内LDL下降了90%。在III期临床试验中，与依折麦布对照组相比，PCSK9抑制剂组试验者体内LDL-C水平下降47%，远高于对照组，且不良反应发生率与对照组相当。

尽管PCSK9抑制剂疗效显著，但在全球市场，伊洛尤单抗与阿利珠单抗的市场表现均不尽人意。伊洛尤单抗2015年上市后，2016年和2017年销售额仅为1.41和3.19亿美元，而阿利珠单抗的销售额则更加糟糕，2016年与2017年销售额均未突破2亿美元。 这归咎于伊洛尤单抗与阿利珠单抗高昂的售价。以国内市场为例，目前伊洛尤单抗国内定价1298元/支，若采取每两周注射一次，单次140mg，年用药金额达31152元，若采取每月注射一次，单次420mg，年用药金额达46728元；阿利珠单抗国内定价2320元/支，每两周一次，年用药金额达55680元。 与PCSK9动辄上万元的高价相比，老前辈他汀类药物价格则十分亲民。经过带量采购的洗礼，国产10mg阿托伐他汀钙片的售价已跌至0.12元/片，以每天一片测算，年用药金额仅43.8元。即使患者选择原研药，年用药金额也仅为2000余元。从价格的角度，短期内PCSK9抑制剂面对他汀类药物，可谓毫无优势。 表2 PCSK9抑制剂与他汀类药物年用药金额比较

对于销售额萎靡不振的困局，安进与赛诺菲展开了残酷的价格战。2018年，安进与赛诺菲达成协议，将药物的价格由14000美元/年降至4500-6600美元/年，降幅达60%。药品价格的锐减带来了销售额的迅速提升，2018年伊洛尤单抗和阿利珠单抗销售额同比增长达72.41%和57.44%。然而，该增速并未持续，2019年，伊洛尤单抗增速大幅下降至20%，阿利珠单抗销售额不及2018年整体销售额。不难发现，降价的策略并未给企业带来持续的利润，反而削减了企业的利润，以量换价的逻辑实属失败。

图1 伊洛尤单抗2016-2019年全球销售额（亿美元）

图2 阿利珠单抗2016-2019年全球销售额（亿美元）

从目前来看，PCSK9抑制剂以量换价的逻辑失败了，但却值得深入思考：究竟以量换价对于企业是否为一个好策略。实际上，以量换价对于企业的利弊权衡是个复杂的药物经济学问题。简单来说，企业面对以量换价的时候需要从两方面考虑： 一是药品以量换价后，尽管价格出现下降，但由于患者人群呈几何倍放大，最终给企业带来了巨大的利润。典型的案例为石药集团丁苯酞，2003年上市后，销售量始终萎靡不振，2009年销售额仅1亿人民币。2009年纳入医保后，销售量一飞冲天，截至2019年销售额已突破50亿人民币。 二是药品以量换价后，降价带来销量的提升并不能弥补价格下降导致的让利，残酷的价格谈判实际上削弱了企业的竞争力。带量采购中，拜耳的拜糖平以0.18元超低价中标，而在今年的半年报中，拜糖平销售额下滑剧烈，根本原因在于市场量的提升不足以弥补价格的下跌。 这迥然不同的结果实则归因于与药品、市场、份额等因素的差异。考虑到国内恒瑞、君实、信立泰等企业均在加紧研发作用于PCSK9靶点的药物，不得不说，针对PCSK9的药物经济学思考要提速了。 本文用到的一些简称： CVD：Cardiovascular Disease， 心血管疾病 LDL：Low Density Lipoprotein，低密度蛋白 LDL-C：Low Density Lipoprotein- Cholesterol 低密度脂蛋白胆固醇 HDL-C：High Density Lipoprotein-Cholesterol，高密度脂蛋白胆固醇 PCSK9：Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9，前蛋白转化酶枯草溶菌素9 LDLR：Low Density Lipoprotein Receptor, 低密度脂蛋白受体