FDA 仿制药申报中使用的参照药品重要指南定稿

FDA 仿制药参照药品

识林

2020/11/02

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美国 FDA 于 10 月 27 日发布了《ANDA 提交中参照已获批药品》的定稿指南，定稿了 2017 年发布的指南草案，向简化新药申请人（ANDA）提供了有关如何识别参照药品（RLD）和参照标准品（reference standard）的更多详细信息，以及构成 ANDA 提交依据的基础。

FDA 在澄清如何确定提交依据和参照标准品，以及如何确定参照药品时，FDA 承认“各种因素导致利益相关者对这些术语的含义以及 ANDA 申请人应如何使用它们感到困惑。”造成混乱的因素包括许多已获批药品已经停产的事实，以及橙皮书中如何确定参照标准品。

FDA 表示，“指南旨在通过解释这些术语的含义并弄清它们之间的差异来解决混淆。指南提供了有关申请人如何在 ANDA 中准确使用这些术语，人们如何申请 FDA 对 RLD 的指定，以及如何申请 FDA 选择参照标准品的建议。”定稿指南包含对指南草案的一些澄清，但没有实质性更改。指南是 FDA“药品竞争行动计划”的一部分，该计划旨在刺激价格可负担的药品的竞争，增加可及性。

相关概念：

参照产品（RLD）：ANDA 申请人对其申报的仿制药在活性成分、剂型、给药途径、规格、标签和使用条件等方面必须证明与之一致的上市药品。RLD 必须是原研新药或 505(b)(2) 新药。

FDA 在指南中尤为强调，关于相同标签要求，除了 FD&C 法案和 FDA 法规允许的差异外，仿制药必须具有与 RLD 相同的标签。因此，ANDA 申请人必须将其拟申报产品的标签与 RLD 的标签相比对，即使 FDA 已经选择了用于体内生物等效性研究的新参照标准品。类似地，在评估药品配方和非活性成分时，ANDA 申请人必须将其拟申报仿制药与 RLD 的配方相比对，而不是参照标准品的配方。

参照标准品（reference standard）：是 FDA 选择的，ANDA 申请人必须在所需体内生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。参照标准品通常是 RLD，但如果原始 RLD 不再上市销售，则参照标准品不同于 RLD。在某些情况下，FDA可能会指定一个之前获批的参照 RLD 的 ANDA 产品作为参照标准品。

FDA 选择一般选择单一参照标准品，以确保仿制药与其 RLD 之间和其它仿制药之间最大程度的一致性。FDA通常选择具有多个获批规格的产品的最高规格作为参照标准品。如果药品被批准用于多种规格，但FDA只选择了其中一个规格作为参照标准品，如果在特定的检测中使用该产品是得到科学支持的，那么申请人可以使用其它获批规格用于检测除体内生物等效性测试之外的测试（例如，支持这些未被选为参照标准品的规格批准的溶出度检测）。

简而言之，参照标准品通常是 RLD 但并不总是 RLD。参照标准品的唯一目的是建立体内生物等效性 , 而除此之外的拟申报仿制药的其它所有方面的等效必须仍是与RLD比照。

定稿指南的一个很大变化是，“可以向 FDA 提交受控函而不是公民请愿，来要求 FDA 将另一种上市药品指定为 RLD”。另外 , 定稿指南的脚注中还包含了一些重要信息，包括 , 如果在市场上没有实际的 RLD 品牌产品，那么 ANDA 申请人可在生物等效性研究中使用 RLD 的授权仿制药版本作为参照标准品。

作者：识林-椒