肺癌演变研究报告及对临床的指导意义

概述：首个关于肺癌演变的长期大规模纵向研究成果出炉，它对肺癌的临床治疗有许多指导意义。

肺部肿瘤的3D彩色图像

TRACERx项目（通过治疗跟踪癌症的演变）是第一个大规模研究非小细胞肺癌在个体患者中的演变情况的纵向研究。该项目于2014年启动，跟踪调查了英国14家国家卫生服务医院接受治疗的840名肺癌患者，从诊断，到治愈或者复发，甚至死亡。随着肿瘤的演变，TRACERx项目研究比较了肿瘤区域的肿瘤细胞和免疫细胞的变化过程。目前该项目已有许多研究成果，这些成果对临床实践具有指导意义。

01研究介绍

在COVID-19大流行之前，TRACERx项目招募了760名早期肺癌患者。当一个人被诊断出患有原发性肺癌后，他/她的肿瘤就会被切除。研究人员对这些肿瘤细胞进行分析，以重建肿瘤的进化史。每个患者每年都会接受一次CT扫描，以检查他们是否复发，如果没有复发的迹象，他们就会出院并被认为已经治愈。晚期（2期和3期）患者在手术后接受化疗，以提高缓解或治愈的机会。

对参与研究的前100个人的肿瘤的分析揭示了许多基因组的变化，这其中包括染色体的删除和复制，近四分之三的肿瘤中整个基因组都增加了一倍，由基因组序列单一变化引起的DNA点突变也很普遍。这些突变是由于接触烟草和胞苷脱氨酶的活性引起的。

另一项发现是，有吸烟史的肺癌患者的全基因组倍增通常发生在早期。这种倍增似乎可以保护肿瘤生存所需的基因，因为肿瘤在其基因组发育过程中会发生过度的突变和染色体损失。引人注目的是，吸烟引起的突变往往主导着肿瘤进化树的“主干”。这些被称为树干突变，并存在于每个肿瘤细胞。对于最常见的非小细胞肺癌来说，在树干突变中与吸烟相关的突变的数量与这个人吸烟的量相关。随着癌症的进展，胞苷脱氨酶会在一些细胞中引起偶然突变，我们把这些称为分支突变。

为了设计免疫疗法，该项目还研究了T细胞受体的DNA序列。让人惊奇的是，T细胞受体的序列是与肿瘤平行进化的。肿瘤能够逃避免疫系统的一个可能的解释是肿瘤细胞染色体的不稳定性，这导致肿瘤细胞在其表面失去免疫识别分子，从而阻止T细胞在肿瘤上聚集。这种遗传多样性可以胜过抗癌药物。因此，我们的目标是增强免疫反应，以靶向每个肿瘤细胞中存在的突变和防止耐药性。

02对临床的指导意义

TRACERx的成果如何指导临床实践呢？最重要的启发是，临床上需要采取多种方法来超越具有复杂进化机制的癌症，每种方法都必须专注于疾病的不同阶段。

例如，肺癌筛查应在全国范围内推广，早期诊断可改善预后。在荷兰的一项试验中，有吸烟史的年龄在50到74岁之间的13195名男性和2594名女性被随机分为两组。其中一组在确诊肺癌及确诊后1年、3年和5.5年时进行CT扫描；另一组不进行CT扫描。经过10年的跟踪调查，在接受扫描的人群中，每1000人每年有2.5人死亡。对照组中每1000人每年有3.3人死亡。这就相当于，如果进行CT扫描，死于肺癌的几率会降低24%。

根据个人需求量身定制的治疗方法也可以改善其预后。例如，一些人在手术后的化疗中受益，可以在切除原发肿瘤后清除任何残留的肿瘤细胞。与未接受化疗的患者相比，每100名术后接受化学治疗的人5年后还会有5至15名患者存活（取决于肿瘤分期）。

TRACERx的研究已经提出了一种灵敏的方法来预测手术后谁最有可能复发——通过识别病人肿瘤中所有肺癌细胞共有的树干突变。这些肿瘤DNA在手术后会以游离DNA的形式出现在血液中。TRACERx的测序方法可以寻找到残留的肿瘤DNA并测出这些躯干突变，这项技术正准备进行临床试验。这些试验可以验证这样一个假设，即手术后化疗只对那些在手术后血液中有肿瘤DNA的病人有益。

TRACERx的研究也为肺癌免疫疗法的改进提供了思路。目前，一些癌症治疗瞄准的恶性细胞在其表面携带一种突变蛋白，这种突变蛋白可以推动肿瘤的扩散。对大多数人来说，癌症细胞在18个月后会通过受体或下游途径获得性耐药突变而对这种疗法产生耐药性。知道了免疫系统会快速适应肿瘤，临床医生现在可以瞄准不仅仅是一个而是许多突变的癌症细胞蛋白质。这可能会减少耐药性的产生，而且不伤害正常组织。它也提供了一种使我们能够及时了解复杂的快速发展的癌症的方法。

目前，临床试验正在探索如何利用这些树干突变，方法是从患有癌症的患者中提取识别出它们的T细胞，在实验室中进行培养，然后将其转移回患者体内，以增强其对树干突变的免疫应答。