一位新冠疫苗临床试验受试者的独白

01

临床试验对创新药研发的重要性

一款创新药从无到有、从概念到产品，需要经历众多研发环节(图表1)，从最初的靶点确认和先导化合物筛选(target validation and lead selection)，到临床前研究(preclinical)，随后提交新药临床试验申请(IND)，再到I~III期临床试验(Phase I~III)，最后提交新药上市申请(NDA submission)。纵观创新药的整个研发流程，耗时最长、花费最多的环节是I~III期临床试验，据2013年Michael J Fox基金会的统计数据，临床试验平均耗时达到6.5年，平均资本化成本达到9.06亿美元。随着相对容易的领域的创新药纷纷被开发出来，后续创新药的开发难度越来越大，临床试验阶段的研发损耗率(失败概率)还有增长的趋势。

图表1. 创新药研发流程各环节的成本、时间及损耗率

来源：Pharm. Bioprocess.，中康产业资本研究中心

正因为临床试验对于时间、资金的消耗巨大，临床试验的成败会强烈影响创新药研发企业的经营状况和发展前景。如果创新药研发企业的临床试验失败，轻者股价下跌、公司裁员，重者甚至直接破产倒闭。我们经常看到诸如某跨国大药企发布临床试验数据的新闻，招募了多少名符合条件的患者，总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)等指标如何优秀，该药前景如何灿烂等。新闻发布之后，药企股价随之上涨，资本市场喜气洋洋。然而，我们往往忽视了数据背后的活生生的临床试验受试者，在这些新闻中，他们只是一个冷冰冰的数字。

临床试验进度的决定因素是尽快招募到复合条件的受试者，在当前创新药蓬勃发展的时代，一些热门研发领域甚至出现争抢患者资源的情况，也随之衍生出一些不良现象。I期临床试验一般是检验在研药物在健康受试者中的安全性，一些有志于推动医药发展的人自愿参加试验，如医学生、医护人员等，但为了快速获取报酬，也产生了一个不合理的试药者群体。本篇我们通过美国一位参加了新冠疫苗I期临床试验的志愿者Ian Haydon的独白，来了解其在临床试验中的经历及心路历程，而不再只是一个冷冰冰的数字。

2020年1月13日，美国生物技术公司Moderna与美国国立卫生研究院(NIH)完成了新冠病毒疫苗序列的设计。2月7日，Moderna生产出第一批疫苗临床测试样本。3月16日，Moderna的mRNA-1273疫苗在美国凯撒医疗集团华盛顿卫生研究所正式开始I期临床试验。此项研究(NCT04283461)为非随机、开放标签、序贯治疗、剂量范围研究I期试验，预计在105名健康成人中测试疫苗的安全性和免疫原性。本篇的主角Ian Haydon参加的就是上述试验。

02

新冠疫苗临床试验志愿者的独白

太平洋时间周三上午10点16分(美国当地4月8日)，我的左肩打了一针。它含有250微克的实验性冠状病毒疫苗，这是首次在人体中测试。我是参加I期临床试验的45名志愿者之一，该试验可能有助于结束病毒大流行。

我与一个温度计和一本日记一同被送回了家，并被告知要记录我的体温和可能出现的任何症状。我将仍然遵守华盛顿州的“呆在家里，保持健康”(Stay Home，Stay Healthy)的指导方针，但我也会定期回到诊所抽血和再次注射。研究小组将观察我是否保持健康，以及我的身体是否会产生抗体。总的来说，这项I期临床试验计划持续14个月。

“需要几个月的时间来获得数据，让我们有信心进入II期临床”，美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)主任安东尼·福奇(Anthony S. Fauci)在4月1日的新闻发布会上说。可能只需要3个月就可以确定疫苗对人类是安全的。

我从一位同事那里得知，这项实验需要志愿者，他在Slack(一款即时通讯软件)上发布了相关信息。他分享了一个关于Kaiser Permanente(凯撒医疗机构，美国综合管理式护理协会)网站上表格的链接。这位同事是华盛顿大学的疫苗设计者。我没有多想就点击了这个链接，输入了我的个人信息：年龄、健康历史、工作职位。我没料到会得到回复。11天后，我的电话响了。“我打电话是为了一项你可能感兴趣的疫苗研究”，凯撒医疗机构的语音邮件说。我们约定了我的检查时间。

图表2. Kaiser Permanente(凯撒医疗机构)

来源：fiercehealthcare.com，中康产业资本研究中心

我很高兴我能参加，我很幸运身体健康。我被清楚地告知有一组医学专家为试验做了充分准备。临床试验需要健康的志愿者。如果有机会参与其中，现在就是时机。为什么有能力帮忙的人不填这张表呢？

亲自接受筛查就像去诊所的旅程一样愉快。前一天晚上，我看了一份20页的知情同意书，但在一间检查室里，有人告诉我，我们将从浏览同意书开始。一位医生静静地坐在我旁边的椅子上，我点开了一份满是文字的PPT。我一做完，她就准备了一个写字板。

“你对什么东西过敏吗？食物、药物，任何你知道的东西？”她问道。

“没有”，我回答说

“有心脏病史吗，包括高血压？”

“没有。”每提出一个问题，她的头就从写字板上抬起来，每回答一个问题，我们的目光就交汇在一起。20多分钟后，她凝视着我的嘴巴，按摩我的淋巴结，用力按压我的腹部，敲我的膝盖。她检查了我的听力，用手电筒照了照我的眼睛，并注意到我有粉刺。然后一位护士测量了我的身高和体重，并抽取了五小瓶血液。实验室工作将揭示我是否真的健康到可以被录取。

给我检查的护士和医生都说，他们退休后回来帮助这项研究。“这可能是你职业生涯的亮点”，一位朋友告诉护士。他们似乎是召回的合适人选，因为他们之前曾研究过猪流感和疟疾的实验性疫苗。

这款新冠病毒疫苗涉及一种相对较新的策略。所有的疫苗都试图训练免疫系统，使其在入侵者破门而入之前做出反应。通常情况下，这意味着将一种减弱的病原体或病原体的一部分注射到健康人体内。研究人员没有给我注射从病毒中提取的蛋白质，而是编码这种蛋白质的遗传物质。如果我的身体吸收这些代码并执行它的指令，我的一些细胞将暂时生产一种来自病毒的蛋白质。这将促使我的免疫系统产生对抗病毒分子的抗体，这些抗体将为我阻挡真正的病毒。

Moderna公司生产了我正在试验的候选疫苗，它之前曾对这种疫苗技术进行过其他疾病的测试，包括流感和呼吸道合胞病毒(RSV)。它目前还没有得到许可的疫苗，也许永远也不会。当涉及到免疫系统的实验时，没有什么是确定的。

图表3. Moderna公司的新冠疫苗研发规划

来源：Moderna，中康产业资本研究中心

风险是存在的，而且没有人知道会是什么——这就是为什么要进行试验。每种药物或疫苗都必须获得监管部门的临床许可，然后才能首次用于人体。在其他的mRNA疫苗研究中，受试者报告总体健康状况良好，尽管许多人在注射部位出现红肿和疼痛、肌肉疲劳和头痛，并且所有这些问题都可能很严重。

还有其他风险。没有人知道人类的免疫系统看到这种病毒蛋白是如何反应的。它可以产生加剧感染的抗体，就像针对其他传染病的候选疫苗一样。这一风险较低，但这是在接种疫苗前需要进行仔细的研究的部分原因。

志愿者每次来访可获得100美元的报酬，此外还可在诊所免费停车。

在接受第一次注射后，我感觉完全正常，只是在注射部位有轻微的疼痛，没有其他症状。我是高剂量组的一员，不知道其他受试者的情况如何。我计划在五月初进行第二次注射。在那之前，我将在家工作，远离社交场合，可能还要工作更长时间，就像我们在华盛顿州的其他人一样。(进行试验的诊所确实要求我远离确诊的COVID-19感染者。)

通常很容易想象一个月后的世界会是什么样子。在新冠疫情时期，五月感觉很遥远。到那时，美国可能会控制住局面。在我所在的城市，以及其他几个忍受了数周自我封锁的城市，正常生活可能将会恢复。将会有更多的候选疫苗开始它们自己的I期临床试验。

病毒没有义务悄悄地遁入黑夜。它可能会在世界各地的社区燃烧数月，甚至数年。它可能会在某些地方休眠，然后重新出现。1918年毁灭性的流感大流行就是这样表现的，席卷了全球，留下数以百万计的尸体。碰巧的是，我与那次大流行有关联。1918年10月，我父亲的祖父是在第二次流感爆发中死亡的近20万美国人之一，死时只有23岁。他的遗孀留下来抚养他们的孩子，其中包括我当时18个月大的祖父查尔斯(Charles)，我的父母选择了我的中间名(middle name)来纪念他。

图表4. 1918年美国加州某地带口罩的人们

来源：The Guardian，中康产业资本研究中心

我希望这款疫苗能起作用。如果是这样的话，死亡的人数就会减少。此外，还有数百万人将减少因为COVID-19而遭受的损失。

03

结语

看完Ian Charles Haydon的独白，令人感到非常真实，也有些感动。在全球疫情面前，人类的感情是相通的，世界人民应当团结起来，组成人类命运共同体，共克时艰。在此，向为了推动医药进步，勇于参加临床试验，以身试药的志愿者表示崇高的敬意。他们是新药走出实验室的重要元素，人们应该记住他们的名字。同时，祈祷新冠疫情早日退去，世界人民重新回到阳光下，恢复幸福的生活。