放弃PD-1、卖掉凝血Ⅷ因子 这家赴港IPO的明星企业做对了什么？

11月17日，康宁杰瑞通过港交所上市聆讯。这是该公司自7月份递交IPO申请以来，终于取得的实质性进展。

作为港交所新政以来第17家递交IPO申请的生物科技企业，康宁杰瑞也被认为有望成为港股第一家主打双特异性抗体（Bispecific）的未盈利生物科技公司。

从招股书来看，康宁杰瑞目前8个在研项目中，除了进展最快的PD-L1和另一款处在临床II期的抗体融合蛋白外，剩下6个项目全是双特异性抗体，因此其下一代产品布局也被市场定位为“All in 双特异性抗体”。

不过放眼当下，“上市前闪电融资”、“三年亏损3.1亿”、“未有任何产品商业化”等似乎更多地成为了媒体的关注点，尤其针对康宁杰瑞首个有望实现商业化的PD-L1单抗KN035，更是引发了“产品未上市，市场已红海”的争议。

但通过深入翻阅过往资料我们发现，其实早在2012年，康宁杰瑞创始人徐霆就已经预料到了当下PD-1/PD-L1的市场“红海”。2017年初，他再次提出“商业总是要考虑商业前景，而不是考虑到‘热’就去做，”表示要警惕生物药持续过热的现象。

从这一有趣的现象出发，今天我们试图扒一扒KN035背后的故事。

PD-L1单抗KN035目前正处于III期临床，除了被看作是康宁杰瑞有望最先商业化的产品，其也是国产PD-L1进度最快的产品之一。

不过纵观当下PD-1/PD-L1的拥挤赛道，市场似乎难以对这款产品保持乐观。毕竟，目前除了已在国内获批上市的5款PD-1，截至今年8月31日，还有21款已在国家药监局登记，有10款正进行III期临床试验。如何在激烈的竞争中分得一杯羹，也是康宁杰瑞面临的一个不小挑战。

而正如我们在前文中提到，数年前的徐霆已经预料到了这一切。

2011年，由于在黑色素瘤方面取得了较好临床结果，BMS的CTLA-4抗体Ipiliumab获批上市，肿瘤免疫治疗逐渐进入主流视野。不过，后续由于Ipiliumab副作用的限制，制药巨头开始转向针对其他免疫检查点的靶点，PD-1/PD-L1由此成为攻克热点。

在国外逐渐兴起的肿瘤免疫势头中，2012年康宁杰瑞开始了PD-L1抗体的研究。据徐霆后来向媒体回忆，当时他也想过快速跟进做一个类似的PD-L1分子，争取成为国内第一个上市的肿瘤免疫靶向药物。

但他随即对即将到来的同质化竞争感到隐约担忧。“反过来想，假定我们的产品还在做临床研究的时候，已经有同类产品上市了，想要竞争就要考虑产品的优势和差异化问题。”

2013年，BMS的PD-1抗体Opdivo成果在《新英格兰医学》上发布，紧接着肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为十大科学突破之一。肿瘤免疫治疗开始迎来快速发展期，伴之而来便是大小生物制药企业的“跟风”布局。

对自己的猜测越来越笃定的徐霆，于是果断暂停了处于早期的PD-1项目，而将精力集中到PD-L1上。

“尽管有一些征象表明PD-L1的安全性好一些，但这个不足以支撑你去竞争。现在回想，不管是PD-1还是PD-L1，其靶点都将趋于同质化，最后两种药物的差异化可能不会太大。”徐霆同样清楚，做PD-L1也必须得具备临床和商业化优势，要找出产品之间的差异性。

这些思路和方向的不断“转变”，也就造就了今天的KN035。

目前，康宁杰瑞正与思路迪进行KN035联合开发的临床试验，包括正在中国进行DNA错配修复/高危卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）实体瘤II期临床及胆管癌（BTC）III期关键性试验 。

该产品主打的两大卖点，一是单域抗体，第二点在于用药方式的“微创新”。据悉，KN035是目前全世界唯一一款可实现皮下注射的PD-L1抑制剂，具有安全性、便利性、顺应性、适用于不适合输液的患者以及较低的医疗成本等优点。

单域抗体则不仅分子量小、稳定性好、活性高，同时也表现出免疫原性低、毒性小、对肿瘤组织的穿透性强的特点。目前全球研究单域抗体的企业并不多，2018年9月，赛诺菲纳米抗体药物Cablivi获EMA批准用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP），是首个上市的纳米抗体药物。

此外，今年6月KN035获得药品审评中心的临床试验默示许可，适应症为脓毒症及脓毒性休克。这是继晚期结直肠癌、胃或胃食管结合部腺癌、胆道癌及其他晚期实体瘤等之后，公司PD-L1在进入临床的又一适应症，同时也是该PD-L1在非肿瘤适应症上的首次探索。

回过头来看，从PD-1到PD-L1，再到PD-L1的另辟蹊径，康宁杰瑞顺势而变的另一面，可谓谨慎。在一次面向药明康德的访谈中，徐霆将国内抗体药物的整体研发水平形容15年前的手机行业，同质化产品多，核心竞争力不够。

谈到商业化，徐霆曾提到，“商业是一道躲不过的门槛，基于商业和科学的判断，如果你能够发现别人发现不了的，那么剩下的市场就是你的。”

不过KN035能否最终成功商业化，还有待市场验证。

写在最后

在翻阅资料的过程中，我们注意到“顺势而变”这一核心关键词不仅体现在PD-L1的开发策略，甚至贯穿了这家公司发展的始终。

另一个可以说明的典型案例是重组人凝血Ⅷ因子的转让。

事实上，康宁杰瑞起步于治疗血友病的抗凝血药物研制，“康宁”意味为“抗凝”。2009年，在美国从事凝血因子相关的研究工作的徐霆回国创业，彼时用于血友病治疗的药物仍难以进入国内。徐霆成立康宁杰瑞的目标只有一个：把凝血Ⅷ因子做出来。

遗憾的是，在当时并不景气的融资环境中，为了“活下去”，凝血Ⅷ因子被转让给了正大天晴。

如今在公开场合谈起这一抉择转变，徐霆的心情似乎仍有些复杂。不过或许由此开端，康宁杰瑞有了全新的方向。纵观其近十年的产品管线变化，尤其是在生物类似药领域，康宁杰瑞支撑着国内众多知名药企的生物大分子产品线，甚至曾以28个药物成功登顶汤森路透生物类似药“琅琊榜”。

当下，对于公司正在跨入的双抗热潮，徐霆又在接受媒体采访时反复强调，“不能为了做双抗而去做双抗，一定要做只有双抗才能做的事情。”

如今来看，“变”不仅仅是困境中的抉择，或许更是一种理性的坚守。而这在当下易随波逐流的创新药研发领域，难能可贵。