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2024年全球十大重磅小分子药物解析:Resmetirom与VX-548

小分子药物 深度解析 Resmetirom VX-548
摩熵医药(原药融云)
07/23
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在医药领域,小分子药物始终占据着新药研发的半壁江山。随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起,小分子药物一度被认为即将过时,事实上,小分子药物仍有其不可替代性,相对生物制剂来说,小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势

本文基于药融咨询发布的《2024年十大重磅小分子药物》报告内容,旨在深度剖析2024年十大重磅小分子药物中的前两名——Madrigal公司的Resmetirom和福泰制药的VX-548,揭示其创新价值、市场潜力及对疾病治疗领域的革新意义。

一、2024年十大重磅小分子药物

药融咨询通过分析药融云数据库、药融云医药投融资数据库、药融云专利数据库以及文献资料、FDA官网、公司公告、各大权威医药新闻媒体、专业医药分析机构的信息或数据,从以下三个维度筛选出2024年最值得关注的十大重磅小分子药物。

① 进度或时间维度:选取全球目前处于注册或批准阶段、或在2023年获得批准上市2024年刚刚商业化的小分子药物;

② 创新性维度:都是多年来某治疗领域新机制的小分子药物,或首个药物;

③ 市场前景维度:销售峰值都预计为10亿美元及以上。

2024年最值得关注的十大重磅小分子药物:Resmetirom、VX-548、KarXT、尼拉帕尼+阿比特龙+泼尼松、Aprocitentan、Imetelstat、Acoramidis、Capivasertib与氟维司群联用、Pirtobrutinib、Ensifentrine雾化吸入剂。

2024年十大重磅小分子药物

图片来源:药融咨询《2024年十大重磅小分子药物》

二、2024年十大重磅小分子药物之首——Resmetirom

1. 全球首款NASH疗法,靶向甲状腺激素受体β亚型

作用机制:Resmetirom是由Madrigal公司开发的一款高选择性的甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂,能被肝脏特异性摄取,激活肝脏中高表达的THR-β,促进脂肪分解,降低低密度胆固醇、甘油三酯和其它致动脉粥样硬化脂蛋白水平,减少肝脏脂肪堆积,改善肝脏功能,从而治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。2024年3月15日,美国FDA加速批准Resmetirom上市,用于治疗中重度肝纤维化的非肝硬化NASH/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者,这是FDA批准的首款治疗NASH的药物。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,NASH是NAFLD的一种严重类型。临床药物研发策略主要分为三个方向,1)调控胰岛素抵抗的胰岛素增敏剂;2)降低血脂的降脂类药物;3)调节肝脏促氧化/抗氧化平衡的抗氧化剂。Resmetirom能同时从血糖调节、降脂以及抗炎/抗氧化三个方面改善NASH患者病情。

2. 临床数据优异,III期临床达到FDA提出的两个主要终点

主要终点( NASH缓解且无纤维化进展):Resmetirom组NASH缓解且无纤维化进展的受试者比例显著高于安慰剂组(80 mg组,100 mg组和安慰剂组受试者比例分别为25.9%,29.9%和9.7%,组间差异有统计学意义)。

主要终点(纤维化改善同时NAS评分无恶化):纤维化缓解至少1期且NAS评分没有加重的受试者比例也显著高于安慰剂组(80 mg组,100 mg组和安慰剂组受试者比例分别为24.2%,25.9%和14.2%,组间差异有统计学意义)。

关键次要终点(低密度脂蛋白胆固醇在24周较基线下降的百分比):24周用药后,Resmetirom组LDL-C水平较基线显著下降(80 mg下降13.6%,100 mg下降16.3%),安慰剂组较基线几乎没有变化,52周结果与24周结果基本一致。

安全性方面:几乎所有的不良事件都是轻中度不良事件;80 mg、100 mg和安慰剂组受试者严重不良事件的发生率分别为10.9%、12.7%和11.5%;整体安全性结果良好,既往同类产品发生的一些不良反应在Resmetirom的III期临床研究中都未发生。

3. NASH患病率高,患者数量多,全球治疗药物市场即将突破百亿美元

患病率高:全球NAFLD的患病率大约在25%-30%左右,各个地区因诊断,种族和地理区域而异;亚洲地区的患病率为27%,中国的患病率为29.8%,高于北美(24%)以及欧洲(24%);NASH在普通人群中的患病率较难确定,有研究显示,经肝组织活检诊断的NASH在NAFLD人群中的总患病率为59.1%。

全球NASH患者人群基数较大:有研究预测至2030年中国NASH患者将由2016年的3260万人增长至4830万人,增长率为48%;美国NASH患者人数也将增长至2700万人。

全球NAFLD/NASH市场持续增长:有数据显示2016-2020年全球NASH市场由17亿美元增长至19亿美元,复合年增长率为3.2%;预计至2025年达到107亿美元,并于2030年达到322亿美元,期间复合年增长率分别为41.8%和24.6%。

4. 竞争格局好,Resmetirom销售峰值有望达到55亿美元

NASH(非酒精性脂肪性肝炎)治疗领域吸引了众多行业巨头的目光,包括辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等头部药企纷纷布局,积极开展临床项目,且Inventiva、Akero、Madrigal等代表企业亦有积极进展,Resmetirom凭借其独特的治疗机制与临床表现,展现出在激烈竞争中脱颖而出的潜力。

据药融云数据库最新统计,全球范围内处于临床Ⅲ期的NASH治疗管线不到10个,这一现状为Resmetirom创造了有利的市场环境,一旦获批上市,便有望迅速占领NASH治疗市场,填补当前治疗空白。Evercore ISI分析师预测,Resmetirom凭借其在NASH适应症上的显著疗效,到2030年,全球销售额有望飙升至26亿美元,峰值可能达到55亿美元。

全球NASH在研新药

三、2024年十大重磅小分子药物之二——VX-548

1. Nav1.8抑制剂,新机制镇痛药,无成瘾性问题

作用机制:VX-548一款Nav1.8抑制剂,Nav1.8是一种特定的离子通道蛋白,主要在神经组织中表达。它在感觉神经元中起着重要作用,参与传导疼痛信号和温度感知。抑制Nav1.8通道活性可以阻断疼痛信号的传导、减轻疼痛感觉并产生镇痛效应,同时Nav1.8不参与中枢神经相关的活动,不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题,也不会对运动功能产生影响。

镇痛药是临床上用于缓解各种疼痛症状的重要药物。它们的作用机制和分类多种多样,根据作用部位和机制,可以大致分为两大类:外周机制镇痛药中枢神经镇痛药

外周机制镇痛药主要作用于身体的外围组织和细胞,通过抑制炎症介质的生成或直接抑制痛觉感受器,减少疼痛信号的传递。

主要包括以下几种:

(1)非甾体抗炎药(NSAIDs):如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、塞来昔布等。这类药物通过抑制环氧化酶(COX)的活性,减少前列腺素的合成,从而减轻炎症和疼痛。

(2)对乙酰氨基酚(Paracetamol):虽然对乙酰氨基酚也被归类为外周机制镇痛药,但它的确切作用机制尚不完全清楚,可能与抑制中枢和外周的COX有关,同时也可能涉及其他机制。

(3)NaV抑制剂:这类药物通过抑制神经细胞表面的电压门控钠通道(NaV),减少神经兴奋性,从而达到镇痛效果。例如,卡马西平和利多卡因在某些疼痛状况下也有镇痛作用。

中枢神经镇痛药主要作用于中枢神经系统,包括脊髓和大脑,通过影响神经递质的释放或改变疼痛感知的方式达到镇痛效果。

主要包括以下几种:

(1)阿片类药物:如吗啡、芬太尼、羟考酮、曲马多等。这类药物通过激活中枢神经系统的阿片受体,影响疼痛信号的传递,产生强烈的镇痛效果。

(2)辅助镇痛药物:这类药物并不直接作用于疼痛感受器或阿片受体,而是通过影响其他神经递质系统间接减轻疼痛。例如,抗抑郁药(如三环抗抑郁药)、抗惊厥药(如加巴喷丁)、NMDA受体拮抗剂(如酮胺醇)等,这些药物在特定类型的疼痛,如神经性疼痛中表现出良好的镇痛效果。

2. 全球疼痛市场需求巨大,下一个千亿美金市场

全球疼痛管理市场展现出庞大的需求与显著的增长潜力。据Mordor Intelligence调查显示,2021年全球疼痛管理市场的价值已高达794亿美元,并预测至2027年,该市场将实现7.39%的复合年增长率,市场规模有望达到1207亿美元,凸显了行业发展的强劲动力。

聚焦中国市场,疼痛问题同样严峻且持续加剧。《中国疼痛医学发展报告(2020)》指出,我国慢性疼痛患者群体已超过3亿人,且这一数字正以每年1000万至2000万的速度迅速扩张。在此背景下,中国镇痛类药物市场也迎来了快速增长,药融云数据显示,中国镇痛类药物的市场规模从2016年的133亿元规模,已扩大至2023年前三季度的203亿元,展现了巨大的市场潜力与消费需求。

中国镇痛药市场规模(2015-2023前三季度,亿元)

进一步分析市场结构,2023年前三季度,中国医院终端销售额排名前十的镇痛药物中,阿片类药物占据了主导地位,共有6种药物上榜,包括地佐辛布托啡诺纳布啡羟考酮氢吗啡酮喷他佐辛,这些药物在疼痛管理中发挥着重要作用。

同时,非甾体抗炎药(NSAIDs)也有3款入选,分别是阿司匹林丙帕他莫赖氨匹林(Aspirin/lysine)。此外,中成药天麻素也凭借其独特疗效,跻身销售额TOP10之列,反映了中医药在疼痛管理领域的独特贡献与市场需求。

3. 破局阿片难题指日可待,新机制镇痛药展现治疗潜力

阿片类药物的滥用已成为全球性问题,尤其在美国,尽管其人口仅占全球的5%,却消耗了全球80%的阿片类药物。这类药物原本作为重症疼痛的治疗手段,但因其潜在的成瘾性,导致了严重的滥用问题。据美国CDC数据,从1999年至2017年的三次药物滥用危机中,阿片类药物已夺走了39.9万人的生命。

面对这一严峻形势,医药界迫切需要开发新型镇痛药物,既要保证强大的镇痛效果,又要确保安全性和非成瘾性。在此背景下,福泰制药的小分子NaV1.8抑制剂VX-548应运而生,成为20多年来首款采用新机制的镇痛药物。据Leerink Partners分析师预测,到2030年,VX-548的年销售额有望达到51亿美元,彰显了其巨大的市场潜力和临床价值。

2024年1月,福泰制药公布了VX-548治疗中、重度急性疼痛的最新三期临床试验数据。结果显示,与安慰剂组相比,VX-548治疗组在数字疼痛评分(NPRS)和48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分(SPID48)这两个主要终点上均表现出色。同时,VX-548还展现出了良好的安全性和耐受性,其副作用发生率低于安慰剂组,为患者提供了更加安全、有效的治疗选择。

值得注意的是,目前全球范围内针对NaV1.8抑制剂的研发管线并不多,且研发难度较大。辉瑞雅培Vertex等知名企业均曾在此领域尝试,但未能取得突破性进展。而VX-548作为Vertex最新一代抑制剂,也是目前全球唯一一款进入III期临床并成功取得积极结果的NaV1.8抑制剂,其研发进度和临床表现均处于领先地位。

拓展阅读:

1. 2023年全球小分子创新药获批及销售概况

2. 2024年全球十大重磅小分子药物解读:Imetelstat、Acoramidis、Capivasertib...

3. 2024年全球十大重磅小分子药物三巨头:KarXT、Akeega与Aprocitentan

以上内容均来自{2024年十大重磅小分子药物},如需查看或下载报告,可点击!

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