固体分散体开发的秘密（三）_摩熵医药(原药融云)

固体分散体开发的秘密（三）

固体分散体增溶机制无定形药物的给药

药事纵横

01/12

1173

前面两节我们主要探究了药物的溶解过程以及难溶性药物如何起到增溶效果的三种机制：粒度的减小，聚合物材料的润湿作用以及表面活性剂增溶。本篇文章我们将介绍固体分散体增溶机制的比较核心的两个方面：无定形药物给药以及过饱和状态的维持。

a.无定形药物的给药

无定形态和晶态是物质存在的两种固态性质。晶态物质内部存在晶格结构，分子长程有序，短程亦有序；而无定形态物质长程无序，具有较高的自由能，处于热力学不稳定状态，自发的由无定形态向晶态转变。但是无定形态不是想象中的分子就是杂乱无章的四散分布，短程存在有序现象，这样决定了无定形态和晶态存在千丝万缕的联系。

即使我们通过XRD去检测所制备的固体分散体图谱显示无定形的特征，但是仍旧无法表明API全部为无定形状态。同时，也有研究表明微粉施加到API的能量，将会破坏晶体，造成晶格紊乱，且压力越大可能将产生更多的无定形形式。当然，如果所使用的检测手段的灵敏度不高，将无法发现。

图1 晶型药物与无定形药物在理化性质上的区别[1]

对于新药的开发候选晶型的选择一般为优势晶型，即稳定晶型，最大的原因就是稳定性好，但是同时也可能带来溶解度的问题，因为稳定最好的晶型，通常具有最差的溶解度。相同的道理，溶解度可能最高的晶型，可能带来最大的稳定性问题。

面对难溶性药物的“咄咄逼人”，制剂研发人员不得不选择充满荆棘的道路，“怒从心头起，恶向胆边生”，反其道而行之，选择最具有挑战的无定形形式进行开发。无定形态消除了药物晶格限制。事实上，固态相互作用对溶解度的重要性在于，通过使用无定形形式的药物获得的溶解度增益可能高达几个数量级。

我们如果单纯的去测试无定形药物的溶解度还是很难的，因为其极其的不稳定，可能引湿转晶，可能一碰到水性溶剂也立马转变成稳定晶型，那么你检测到的数据已经不是无定形的溶解度了。不过也有估算的办法，尽管溶解度估计可能存在误差，但无定形药物仍具有显著的溶解度优势，这些优势通过溶出度的提高以及最终口服生物利用度的提高而显现出来。这种溶解度优势是无定形固体分散体增溶用途的基础。图1详细的比较了药物无定形和晶体形式在物理化学性质之间的区别。

b.药物溶出后过饱和的维持

药物从含有高能多晶型（亚稳定晶型）或无定形固体的剂型中溶出通常导致在溶液中达到相对于稳定晶型的饱和溶解度而言的更高的溶解度，称之为过饱和药物浓度。过饱和的实现有利于提供更高浓度的溶解药物和产生具有热力学活性的药物溶液。因为药物以被动扩散的方式吸收居多，提高药物在吸收部位的药物浓度，有利于在胃肠道细胞两侧形成较大的浓度差，提高药物向血液循环扩散。

溶液中过饱和的诱导被称为浓度“弹簧”，可能在许多条件下发生，包括无定形药物的溶出，也包括脂质剂型的分散或消化，弱酸或碱的盐的溶出，以及可溶于酸性胃液的碱性药物的胃排空后。

图2 “弹簧-降落伞”现象[2]

图2显示了以高能形式（例如，无定形形式）存在的药物相对于时间的药物浓度的示意图。实心黑线描绘了高能物理形式的快速溶出，如无定形药物（“弹簧”），达到超过晶体药物溶解度的药物浓度。但是与晶型药物相比较，无定形态对于水分具有更高的亲和力，能够自发的吸收周围环境中的水分，而水分具有很强的塑化作用，可降低无定形物质玻璃化转变温度，使得无定形稳定性降低，结晶可能性增加。红色虚线显示溶解药物浓度因为成核和晶体生长而迅速降低。

在大多数情况，高能无定形形式逐渐转变为亚稳定晶型，最终转变成稳定晶型，其转变步骤遵循奥斯瓦尔德分布规则。绿色虚线显示了“降落伞”（例如聚合物沉淀抑制剂）的潜在好处，其中过饱和期更持久，反映了较慢的成核/晶体生长速率。该图描述了通过从固体分散体制剂中溶解无定形药物来产生过饱和，聚合物维持过饱状态。药物从过饱和溶液中沉淀的速率可以通过抑制晶体成核或减缓晶体生长而显著减慢。与过饱和诱导的“弹簧”类比一致，过饱和溶液中药物沉淀速率的降低被称为“降落伞”，过饱和产生和沉淀抑制的联合机制被称为”弹簧和降落伞”。

Fabsorption是游离溶解的活性药物成分(API)分子吸收量，与P渗透性，Cb未搅拌水层中药物的游离浓度，SA可用于吸收的表面积成正比。

图3 药物溶解度和溶出对于其口服生物利用度的影响[3]

固体分散体在胃肠道（主要为小肠）提高了药物的溶出，并提供过饱和药物浓度，聚合物材料维持过饱和的时间，根据上述公式及图3表明了固体分散体的稳定性获得保证，可以提高药物的体内吸收。

总结：固体分散体增溶策略顺应着口服药物开发过程中难溶性问题的突出而逐步得到更多的应用，这样也进一步促进了理论与实践的结合，理论也获得了更多的验证。关于固体分散体的增溶机理，文章介绍了固体分散体对于粒度及粒度分布的控制，处方中聚合物增加了药物润湿性及添加表面活性剂起到了增溶的效果，比较核心的增溶机理可能是提供高能的药物无定形形式，破除了晶体药物溶解的限制，然后通过聚合物的作用下可以使无定形在胃肠道以及货架期保持足够时间的稳定性。固体分散体在难溶性药物上的研究和应用，可以值得相信，未来依旧前景无限！

参考文献

[1] 张建军.晶型药物研发理论与应用[M].北京化学工业出版社有限公司,2019-07.

[2] Williams, Hywel D ,Trevaskis,et al.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development[J].[2023-11-13].

[3] Newman A .Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions[M]. 2015.

[4] Vasanthavada M , Tong W , Serajuddin A T M .Development of Solid Dispersion for Poorly Water-Soluble Drugs[M]. 2008.

[5] Vo L N , Park C , Lee B J .Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs[J].European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics, 2013, 85(3):799-813.DOI:10.1016/j.ejpb.2013.09.007.

<END>

要解锁更多企业药品研发信息吗？查询药融云数据库（vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握药品各国上市情况、药品批文信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、一致性评价情况、集采中标情况、药企申报审批信息、最新动态与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！