CNS疾病正成为全球最大疾病负担之一，这家药企深耕三十多年！

随着全球人口结构变化和老龄化加剧，中枢神经系统（CNS）疾病成为各国面对的重大卫生和社会问题。虽然中枢神经系统疾病（CNS）领域的患病人数并不亚于肿瘤及心血管疾病，然而与之对应的是，中枢神经系统药物研发成功率仅为6%，不足其他药物研发成功率的一半。在21世纪，政府主导的资助为CNS药物重新发展起来悄悄的积蓄着力量。据统计，美国国立卫生研究院（NIH）在21世纪投入80多亿美元进行神经学研究，是90年代的近10倍。在至少最近五年，CNS的交易活动一直在增加，并且没有减弱的迹象，这种趋势不仅在绝对意义上呈上升趋势，而且相对于其他治疗领域也是如此（《数据说话！CNS药物研发因难度大，而造就的一片“蓝海市场”！》）。

神经系统研发跑道可谓是众司云集，但是要在该领域真正的做出成果实属难事，更别说在该领域坚持到底了。今天我们要说的是专注于神经系统类药物研发三十多年的生物制药公司——Neurocrine Biosciences, Inc.（NASDAQ:NBIX）。Neurocrine Biosciences, Inc.由Wylie Vale博士于1992年创立，总部位于美国加州圣地亚哥，全职雇员1200多人，是一家在美国从事发现并开发用于治疗神经和内分泌有关的疾病药物的公司。把为患有严重、未解决的疾病患者提供改变生活的治疗作为公司的共同愿景，Neurocrine Biosciences致力于发现和开发神经、神经内分泌和神经精神疾病患者的治疗方法。截止2023年4月26日，公司市值约100.18亿美元，每股102.720美元。

药融圈旗下药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?mh显示：迄今为止，Neurocrine Biosciences已经开发了两种FDA批准的神经系统疾病治疗方法：迟发性运动障碍和帕金森病，并合作开发了两种美国FDA批准的女性健康治疗领域新药。

2017年4月11日FDA批准INGREZZA（valbenazine）胶囊用于治疗迟发性运动障碍成年患者。（FDA批准用于这一适应症的首款药物，相关专利WO-2008058261）

Ongentys的活性药物成分/化合物opicapone由葡萄牙制药公司BIAL研发。在美国，Ongentys由Neurocrine Biosciences公司进行商业化，在2017年从BIAL公司授权获得了opicapone在美国和加拿大市场的独家开发和商业化权利。

（1）Orilissa（elagolix）：用于治疗女性中度至重度子宫内膜异位症疼痛。

（2）Oriahnn（elagolix、雌二醇和醋酸炔诺酮胶囊；elagolix胶囊）：用于治疗与绝经前妇女子宫肌瘤相关的大量月经出血。

Neurocrine Biosciences在完成elagolix的2期临床试验研究后，于2010年将elagolix的全球权利授权给AbbVie。由AbbVie负责elagolix的所有开发和商业化成本。艾伯维分别于2018年8月和11月在美国和加拿大推出了Orilissa（elagolix片剂）。

2020年6月，AbbVie在美国推出了Oriahnn（elagolix、雌二醇和醋酸炔诺酮胶囊；elagolix胶囊）。Neurocrine Biosciences按AbbVie含elagolix产品净销售额的阶梯百分比收取特许权使用费（royalty）。

在已经过去的2022年，Neurocrine Biosciences已获批的产品INGREZZA（valbenazine）取得不错的财政佳绩，2022年第四季度和2022财年净产品销售额分别为3.99亿美元和14.3亿美元，第四季度净产品销售额和处方总额分别比2021年第四季度分别增长33%和29%，主要是由于新患者和现有患者再填充率的持续力量推动的连续增长。

在Neurocrine Biosciences的2023财年销售指导中，仅仅反映了INGREZZA(valbenazine）在迟发性运动障碍（TD）方面的预期销售额，指导范围是基于最近的趋势和正在进行的潜在商业倡议，以帮助推进迟发性运动障碍（TD）市场的发展。研发指导反映了该公司管线的进展，包括12项中晚期临床研究（成人和儿童、青少年先天性肾上腺皮质增生症为一项研究）、对毒蕈碱投资组合的有意义的投资和扩大的临床前研究工作，管理费用指南反映了对扩大的商业组织的持续投资，以支持公司以及公司直接面向消费者的广告活动。

在整个制药领域，仅仅专注于神经系统领域研发的企业是屈指可数，今天当然要重点说一下Neurocrine Biosciences的在研药物，Neurocrine Biosciences的研究领域包括神经病学、神经内分泌学和神经精神病学的潜在新疗法。药融圈旗下药融云数据库显示：当前公司一共有12项中晚期临床试验研究。其具体在研产品管线/pipeline如下：

Neurocrine Biosciences在神经病学领域的项目包括针对运动障碍、儿童和成人癫痫以及其他神经系统疾病的研究性疗法。具体药物以及研究进展如下：

主要针对的疾病：

①亨廷顿舞蹈症（HD）（亨廷顿舞蹈症是一种遗传神经退化疾病，主要病因是患者第四号染色体上的亨廷顿基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形成大的分子团。科学家将这些不溶水的分子团称为“包涵体”。一般患者在中年发病，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展15年到20年直到最后死亡，并最终导致患者死亡。）

②运动障碍性脑瘫（DCP）（运动障碍性脑瘫是由大脑中参与协调和运动控制的运动回路受损引起的，与一系列发育迟缓、身体功能困难和不自主肌肉运动有关。）

治疗机制：valbenazine*是一种在研、选择性、口服活性囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂，用于亨廷顿舞蹈症（HD）和运动障碍性脑瘫（DCP）的潜在治疗。

研究阶段：

①亨廷顿舞蹈症（HD）：正在进行名为KINECT-HD2的三期开放标签研究，旨在评估valbenazine*对亨廷顿舞蹈症（HD）潜在治疗的长期安全性和耐受性。

②运动障碍性脑瘫（DCP）：正在进行名为NBI-98854-DCP3018的三期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估valbenazine*在运动障碍性脑瘫（DCP）患者中的疗效、安全性和耐受性。

主要针对的疾病：罕见的小儿癫痫（EE-CSWS）（EE-CSWS是一种罕见的小儿癫痫综合征，其特征是癫痫发作，具有独特的脑电图（EEG）模式，称为睡眠中癫痫持续电状态（ESES）。认知停滞和消退通常在发病后一到两年出现，青春期后，癫痫发作趋于改善，然而，发育迟缓往往一直存在。EE-CSWS影响全世界不到2%的癫痫儿童。目前尚无批准的治疗该疾病的方法。）

治疗机制：NBI-827104是一种研究性、选择性、口服活性和脑穿透性T型钙通道阻滞剂（Ca§v 3.1, Cav 3.2, Cav 3.3），目前正在开发EE-CSWS的潜在治疗方法。Neurocrine Biosciences从Idorsia获得了NBI-827104的独家权利。

研究阶段：正在进行名为STEAMBOAT™的二期研究，以评估NBI-827104在EE-CSWS儿科患者中的效果。

主要针对的疾病：

①成人局灶性癫痫发作（局灶性癫痫发作，以前称为部分性癫痫发作，始于大脑的一个区域，可能涉及不自主运动，伴有意识改变或丧失，可持续长达几分钟。作为成人最常见的癫痫发作类型，局灶性癫痫发作会干扰日常生活活动并对生活质量产生负面影响。）

②罕见的小儿癫痫（SCN8A-DEE）（SCN8A-DEE是一种罕见的与SCN8A基因的基因突变相关的儿科综合征。其特征为严重癫痫、早发性发育迟缓和认知障碍等。癫痫发作的中位年龄为4个月，对目前可用的抗癫痫药物高度难治。超过90%的SCN8A-DEE患儿不会说话，大约一半的儿童不能行走。目前尚无针对这种小儿癫痫的批准疗法。）

治疗机制：NBI-921352||是一种研究性、选择性钠v1.6通道抑制剂，用于对成人局灶性癫痫发作和SCN8A-DEE的潜在治疗。Neurocrine Biosciences从Xenon Pharmaceuticals获得NBI-921352||的专有权。

研究阶段：

①成人局灶性癫痫发作：正在进行名为NBI-921352-FOS2021的二期随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现研究，旨在评估研究性NBI-921352||作为局灶性癫痫发作成人患者辅助治疗的安全性、有效性、耐受性和药代动力学。

②罕见的小儿癫痫（SCN8A-DEE）：正在进行一项名为KAYAK™的二期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估研究性NBI-921352||作为治疗患有SCN8A发育性和癫痫性脑病（SCN8A-DEE）的儿童和年轻人（2至21岁）的辅助疗法的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。

Neurocrine Biosciences的神经内分泌学产品组合主要是针对经典型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的研究性疗法。具体药物以及研究进展如下：

主要针对的疾病：

①成人先天性肾上腺皮质增生症

②儿童和青少年先天性肾上腺皮质增生症

（经典型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一种遗传性疾病，几乎不会生成皮质醇，而促肾上腺皮质激素（ACTH）和雄激素分泌会增加。在大约75%的病例中，肾上腺不能产生醛固酮，这可能导致盐消耗性肾上腺危象，导致极度虚弱、低血压、休克，甚至死亡。目前没有FDA批准的非甾体类经典CAH治疗方法。单独使用替代剂量或生理剂量的糖皮质激素来治疗皮质醇缺乏症通常不足以解决高促肾上腺皮质激素和雄激素水平的问题。长期暴露于高于生理剂量的糖皮质激素可导致代谢问题、骨质流失、生长障碍和医源性库欣综合征的感染风险。）

治疗机制：crinecerfont是一种研究性口服、非甾体、选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型（CRF1）受体拮抗剂，在糖皮质激素治疗中添加crinecerfont可能有助于允许正常剂量的糖皮质激素来替代皮质醇，同时降低促肾上腺皮质激素和雄激素水平。crinecerfont已在美国和欧盟获得孤儿药称号。

研究阶段：正在美国、加拿大和欧洲的研究地点进行两项全球注册性三期研究，研究成人（18岁及以上）和儿童、青少年（2至17岁）的经典型先天性肾上腺皮质增生症。

据统计，全球有超过7.92亿人患有精神健康障碍，新的治疗方案对于帮助减轻个人以及社会至关重要。Neurocrine Biosciences的产品线包括评估精神分裂症、重度抑郁症和快感缺乏症潜在新疗法的早期到中期项目。具体药物以及研究进展如下：

a.valbenazine*

主要针对的疾病：精神分裂症的辅助治疗（精神分裂症是一种严重而复杂的精神障碍，会影响一个人的思维、感受和行为。作为全球残疾的主要原因之一，它通常会给出现症状的人及其家人和朋友带来巨大的情绪负担。科学家认为，大脑中纹状体区域的多巴胺升高与精神分裂症的症状有关。）

治疗机制：valbenazine*是一种在研选择性、口服活性囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂

研究阶段：正在进行名为Journey™Study的一项三期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估valbenazine*作为精神分裂症附加治疗的疗效、安全性和耐受性。

主要针对的疾病：重度抑郁症中的快感缺乏症（快感缺乏导致患者无法从通常愉快的经历中体验快乐。它是重度抑郁症（MDD）的核心症状，经常发生在精神分裂症、双相情感障碍、药物滥用、帕金森病、糖尿病和冠状动脉疾病患者中。）

治疗机制：NBI-1065846是一种潜在的首创研究性G蛋白偶联受体（GPR）-139激动剂，主要开发用于治疗重度抑郁症中的快感缺乏。

研究阶段：正在进行名为TERPSIS™的一项二期随机、双盲、安慰剂对照概念验证研究，旨在评估研究性NBI-1065846在重度抑郁症快感缺乏患者中的有效性和安全性。

主要针对的疾病：对重度抑郁症的治疗反应不足（重度抑郁症（MDD）是一种精神健康障碍，其特征是持续抑郁的情绪、失去兴趣、缺乏日常活动的乐趣和精力下降。重度抑郁症是导致残疾的主要原因之一。在美国超过16万患有重度抑郁症的人中，约有三分之一对可用的抗抑郁药没有反应。）

治疗机制：NBI-1065845是一种潜在的首创研究性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）增强剂，正在开发用于MDD治疗反应不足的患者的潜在治疗。

研究阶段：正在进行名为SAVITRI™的一项二期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估研究性NBI-1065845在重度抑郁症治疗反应不足患者中的有效性和安全性。

主要针对的疾病：与精神分裂症相关的认知障碍（精神分裂症是一种严重而复杂的精神障碍，会影响一个人的思维、感受和行为。作为全球残疾的主要原因之一，它通常会给出现症状的人及其家人和朋友带来巨大的情绪负担。在美国，80万精神分裂症患者中约有3%会出现临床相关的认知症状。认知症状的特征是心理功能差，包括注意力、处理信息和决策困难。）

治疗机制：Luvadaxistat¶是一种潜在的首创研究性选择性d-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制剂，正在开发用于与精神分裂症相关认知障碍的潜在治疗。

研究阶段：正在进行名为ERUDITE™的一项二期随机、双盲、安慰剂对照平行组研究，旨在评估研究性Luvadaxistat对精神分裂症认知症状（CIAS）潜在治疗的有效性、安全性和耐受性。

主要针对的疾病：精神分裂症（精神分裂症目前批准的抗精神病药物都认为通过对单胺能受体的直接作用来产生药效。然而，大约30%的患者不能从这些药物中获得充分缓解，并且至少40%的患者报告了令人不悦的副作用，其中包括代谢综合征症状和神经系统症状。）

治疗机制：NBI-1117568是一种研究性的毒蕈碱M4选择性乙酰胆碱受体激动剂，用于成人精神分裂症的潜在治疗。毒蕈碱受体是大脑功能的核心，已被验证为精神病和认知障碍的药物靶标。高选择性毒蕈碱激动剂代表了一种针对精神分裂症症状的新作用机制。

研究阶段：正在进行一项二期多中心、多阶段住院研究，旨在评估研究性NBI-1117568在成人精神分裂症患者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。

主要针对的疾病：重度抑郁症（重度抑郁症是一种精神健康障碍，其特征是持续抑郁的情绪，失去兴趣，缺乏日常活动的乐趣和精力下降。）

治疗机制：NBI-1070770是一种用于治疗重度抑郁症的研究性新型口服活性小分子

研究阶段：正在进行一期研究

在对2023年的期待中，Neurocrine Biosciences的首席执行官Kevin Gorman博士认为，当前公司的资本配置优先事项仍然是投资于INGREZZA（valbenazine）和公司的产品管线。目前，在治疗先天性肾上腺增生的成人和儿童登记研究已经完成，期望能够在2023分享进一步的数据。公司对2023年预期的里程碑和关键活动主要包括以下几个部分：（1）valbenazine*针对亨廷顿舞蹈症的研究预计FDA将在2023年8月20日前对该药物给予审评；（2）crinecerfont预计在2023下半年得到临床注册数据；（3）NBI-921352**预计在2023下半年取得临床二期研究阶段数据；（4）NBI-1065846†预计在2023下半年取得临床二期研究阶段数据；（5）NBI-1117570‡针对精神分裂症治疗的研究预计在2023年启动一期临床研究。

虽然Neurocrine Biosciences目前收入主要依靠INGREZZA（valbenazine），但是从公司的整体研发进度来看，不出意外的话，公司有望在近两年推出新的研发产品，这将会是神经系统领域的又一颗重磅炸弹。从整体布局来看，Neurocrine Biosciences貌似打算在神经系统领域大干一场，公司集中主要研发力量于神秘的神经系统疾病，在现有认识的基础上，相信Neurocrine Biosciences会给我们带来新的惊喜！

药融圈旗下药融云数据库www.pharnexcloud.com显示，国内布局中枢神经系统新药的部分公司有：绿叶制药、京新药业、宁丹新药、神领锐医药、豪森药业、恩华药业、福贝生物、先声药业、中泽医药、恒瑞医药、赛神医药、NeuExcell、喜鹊医药、海思科、人福医药、挚盟医药、上海赛默罗生物、苏州润佳医药、神济昌华、日馨医药、费米子、霍德生物、士泽生物、跃赛生物、NeuShen、苏州格兰科医药、艾迈医疗、熙源安健医药、博芮健制药、睿健医药、绿谷制药、普美圣医药、杭州索元生物、NeuCyte等等。