肠内管给药的仿制药体外试验建议及思考

仿制药肠内管给药

药事纵横

2023/04/07

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一、概述

肠内营养管（Enteral Feeding Tube，以下简称“肠内管”，包括鼻胃管、胃管、鼻十二指肠管等）给药是指通过肠内管将药物直接输送到胃肠道，进而发挥疗效的产品，适用于不能自行口服用药的危重、长期昏迷或吞咽困难患者。研究显示，很多因素都可能对肠内管给药造成影响，如肠内管型号、插管部位及饲管远端位置、给药药物剂型、粉碎处理方式、产品的粒径等，这些差异可能影响到其生物利用度和生物等效性。

我国目前尚未有相关指导原则进行明确要求，现参考美国FDA相关的技术要求提供经肠内管给药的口服药物（溶液型产品除外）体外试验的建议，这些产品代表广泛的口服剂型，包括但不限于颗粒、微丸、粉末、悬浮液、胶囊和片剂。

二、体外试验建议

体外试验的类型和范围应基于风险确定，主要是依据各个产品的特性。

对于调释剂型还有额外的试验考虑。调释产品的体外试验应证明，经肠内管给药的药物制剂，对药物含量测定或释放特性（如溶出度）没有不利影响。

回收率试验

回收率试验目的是确定当按照产品说明书中规定或建议的方法制备和给予药品时，药物成功通过肠内管的剂量百分比。应使用经验证的分析方法，确定管出口处药物的回收率（即相当于药品初始剂量的百分比）。

应使用足够数量的样品进行研究，并应提供所选样本量的理由。应目视检查管子和注射器，并记录任何聚集、堆积、堵塞或其他观察结果。应在试验前、中和后，提供注射器和试管内容物的视频或照片。

如果1种药品在24h内多次给药，应模仿拟定的给药方案，并记录每次给药后的药物回收率（应使用同一管进行连续给药回收率研究）。

如果分散介质是水，则应使用不同pH值（如pH5.5、7.0、8.5）和不同浸泡时间的水，对从肠内管中回收的材料进行回收率试验，以支持拟定的药物输送时间。药品分散液的pH值应在初始分散和通过肠内管输送后测定。

沉降量和再分散性试验

应进行沉降量和再分散性试验，以评估药品在肠内管中的沉降潜力。药品中的不溶性成分可能沉降，从而增加堵塞的风险。为方便起见，可使用注射器代替肠内管进行该试验。为试验沉降量，注射器应装有药品分散液并允许沉降。应记录沉降量和试验持续时间（保持或浸泡时间），注射器上的标记可用于测量。

应评价药品分散液的再分散性，以确定沉降固体是否可以再分散给药（在最大浸泡时间后，对药品分散液进行摇动操作）。应提供试验产品的定性描述（如颗粒聚集和黏附在注射器壁上的颗粒）。在整个试验过程中，应以不同的间隔，拍摄注射器内容物的代表性照片。

在指定分散介质中的使用稳定性

如果说明书中明确规定了药品在肠内管给药前在分散介质中的保持或浸泡时间，体外试验应包括整个使用期的使用中稳定性试验。应在拟定的分散介质中进行使用中稳定性试验，以证明准备用于肠内管给药的药品分散液，在建议或提议的贮存条件下的整个规定浸泡时间内，在化学和物理上是稳定的。应在预定的时间间隔，监测肠内管给药的拟定贮存条件下，药品分散液的化学稳定性。原料药的药物含量和降解产物，应使用1种或多种稳定性指示方法测定。稳定性研究的结果应为药物分散液在拟定浸泡期间的稳定性提供保证。

对于给药前室温下超过4h或冷藏超过24h的延长保存时间，应包括微生物学研究，以支持拟定的贮存条件。

粒度分布研究

粒度是影响给药过程中药物通过肠内管的关键因素。粒度分布试验用预测产品堵塞肠内管的风险。对粒度可能表明形成管阻塞高风险的调释剂型和其他剂型，应进行粒度分布研究。应在通过肠内管输送前、后，确定药物混悬液的粒度。粒度测定方法需经验证，以确保其重现性和灵敏度。

肠溶衣药品的耐酸性试验

耐酸性试验目的是确保延迟释放制剂在经肠内管给药期间肠溶衣的完整性。应对具有肠溶衣的药品进行耐酸性试验。该试验应于药物在分散介质中孵育并通过肠内管输送后，于酸性条件下进行（pH值1.2或0.1mol/LHCl，按照药物释放规范，持续1～2h）。释放到酸性介质中的药物百分比，应符合药品质量标准中规定的合格标准。如果原料药不耐酸，应考虑其降解的可能性。肠溶片剂不太可能适合肠内管给药，因为压碎分散药物可能破坏肠溶衣功能，而含有肠溶衣微丸的胶囊可能适合肠内管给药。

缓释制剂溶出度试验

应对缓释剂型进行溶出度试验，溶出度试验应在通过口服注射器和肠内管联合给药后，在药品质量标准规定的溶出介质中进行。药品分散液的pH值，应在通过肠内管输送前后测量。释放到每种推荐的分散介质中的药物量，也应在通过肠内管后定量。在肠内管出口收集药品分散液后，应使用药品质量标准中规定的试验条件，转移收集进入溶出容器中的微粒，并应根据药品质量标准，在多个时间点测定释放的药物量。药物释放量（通过肠内管后）除以药品的标示含量，以百分比表示，应符合药品质量标准中规定的合格标准。