技术转移缘何一波三折

技术转移是药物研发工作中必不可少的内容，涉及转移必然会提到技术转出方与接收方，转移可以发生在研发人员内部，可以发生在CRO公司与研发实验室之间，可以发生在研发与QC之间，可以发生在研发与生产车间之间等。为什么研发过程中屡试不爽的工艺在中试放大过程中频频碰壁，为什么验证通过的分析方法在方法转移过程中偏差不断呢？本文结合一些经验案例对具体原因进行分享，同时提出一些应对措施的建议，希望可以和广大同仁一同研讨学习。

案例1：涉及工艺的技术转移—本案例发生在研发实验室，一个API-X的合成工艺由研发员A优化并拟定，因工作需要研发员A需要将技术方案转移给研发员B，研发员B按照拟定的工艺路线合成后得到的API-X的外观在状态存在一定的差异，A合成的产品为粉末状态，B合成的产品为结晶性粉末状态，二者产品的溶解度有明显差异，经过X粉末衍射的晶型测试，发现二者合成的产品晶型有明显的区别。同样的合成工艺路线为什么得到的产品差异如此明显，并且研发员B的多批产品均一致与研发员A的有明显差异。

本例调查原因：研发员B在最后一步精制之前总是习惯把使用的容器用乙醇润洗后使用，而使用到的乙醇并未写在工艺步骤中，后经研发员B在精致步骤对乙醇量的考察，最后得到了相同质量的产品。

由本例获得的技术转移启发：研发人员内部的技术转移同样有必要将工艺流程中的步骤以SOP的方式写出来，特别转移方与接收方的实际操作人员需要进行深入的交流确保技术成功转移。

案例2：涉及分析方法的转移—本案例发生在研发实验室与QC实验室之间，转出方研发，接收方QC，以再验证方式进行分析方法转移，转移方法为注射液Y的有关物质方法，本方法中有4个已知杂质分别为杂质A、杂质B、杂质C和杂质D，SST溶液为供试品浓度水平的Y与限度浓度水平的A、B、C、D，要求杂质B和C的分离度不小于1.2；方法在转移之初，QC实验室发现SST无法通过，分离度总是不能满足要求；

本例调查原因：QC实验室试图尝试重新制备流动相，改变环境温度等多种方式进行本方法的SST试验，但是都无法实现杂质B和杂质C的分离度要求，后来紧急采购了新的色谱柱，进样分析后发现SST符合要求；

由本例获得的技术转移启发：研发方在方法开发之初需要对各种因素进行风险评估，拟定方法的关键因素，如色谱柱使用寿命，是否需要预饱和等，并且对转移过程中的相关事项进行具体介绍，特别是向接收方的实验人员进行介绍，以便方法可以在最短的时间内成功转移。

案例3：涉及分析方法的转移—本案例发生在研发实验室与QC实验室之间，转出方研发，接收方QC，以对比检验进行分析方法转移，转移方法为注射液Z的有关物质方法，检测波长210nm，空白溶剂为乙腈，QC实验室在空白溶剂的进样中，基线出现很多鬼峰，尤其是在待测杂质峰位置出现了鬼峰，在检测限以上；

本例调查原因：QC实验室尝试更换流动相中的缓冲盐，流动相在使用前不进行过滤，更换新的进样小瓶和瓶盖，但是均未解决问题，后来某一次在空白溶剂的转移到进样瓶的过程中直接在烧杯中倒入，未经过滴管的转移，空白溶剂的色谱图无干扰，与研发实验室一致，原来是QC实验室用的塑料滴管带来的鬼峰；

由本例获得的技术转移启发：在供试品制备方法中所用溶剂为纯有机溶剂时，需特别注意接触的材料尽量避免聚乙烯材质，包括滴管、滤膜等，避免出现异常的鬼峰影响检测结果，并且相关的考察需要在研发实验室进行充分的考察与分析；

由本例联想的相关案例：空白溶剂出现鬼峰相关原因：缓冲盐的厂家，有机相的厂家，试验用水，色谱系统的污染等；

案例4：涉及溶出实验的方法转移—本案例发生在CRO实验室与研发实验室之间，在药物M的溶出曲线测定方法中，拟定的分析方法在CRO实验室建立，转移给研发实验室，在研发实验室重现的过程中，测定方法下的色谱图中总是存在与主峰分离度不足1.2的杂质峰存在，杂质峰的S/N约25；

本例调查原因：接收实验室尝试排除了流动相缓冲盐的等级和品牌，有机相的品牌，样品制备过程的重现，样品制备过程全部应用玻璃滴管，无滤膜过滤等，但是均未改善，后经与CRO公司每个环节的复盘，发现是取样器的问题，改用与CRO公司相同的不锈钢取样器之后，方法成功转移；

由本例获得的技术转移启发：对于进样分析样品需要从起源处开始逐环复盘，是否存在有机物溶出的试验器材，特别是对于低波长的检测方法尤其需要关注这些试验中的隐匿点；

综上所述，几个案例中涉及的技术转移成功的关键都是试验中细节，特别容易被忽略，那么，与其在技术转移的过程中不断的查找失败原因，不如在转移之初就做好针对性的措施，使技术转移可以一次性的完成。针对技术转移前的工作可包括：会议共识（特别需要转出方和接收方的实操专业技术人员参会讨论，作为一线的试验人员更知道试验设计中涉及的细节，知道哪个环节更容易出现的异常情况，有些时候虽然问题已经解决，但是方法需要重现才能保证方法的顺利进行，在会议讨论中可以一并作出标记）、资料方面（方法的总结资料、方法学验证报告、转移方案）、转移用SOP（未必是受控应用的SOP，可针对试验中的关键点进行规定，关键点包括试验习惯，如进样小瓶润洗，缓冲盐在使用前过滤与否等操作习惯）；总之，技术转移涉及跨部门之间的工作，沟通尤为重要，发现问题双方可以会议复盘，解决方案更容易出现，几点建议希望可以在技术转移中受用。