创新药研发是一个探索性的研究过程，是由未知开始，基于未被满足的临床需求，开展药物筛选与发现的研究工作。因研发基础不同，创新药与仿制药具有完全不同的研发路径。创新药研发是一个高风险、高投入、长周期的过程，首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据。
对于I期临床申请，药理毒理专业是评价的核心。新药的药学研究随着药物研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对研究的受试者安全性相关的药学研究信息。
创新药I期临床试验申请常见的药学共性问题包括样品试制、质量标准和分析方法、杂质的研究和控制，致突变杂质的研究和控制，和稳定性研究。因此针对上述的共性问题，在I期临床试验申请的药学资料中要重点关注和阐述，以满足CDE审评的法规要求。
1．原料药工艺
原料药的制备工艺部分应提供生产商信息和生产商地址；应提供原料药合成工艺研究的简要总结，说明现有试制规模，合成路线图中建议明确各步骤的反应条件、所用试剂、溶剂、催化剂等。同时申请人要关注对关键起始原料的质量数据积累；因精制工艺的不同可能影响产品的杂质谱、晶型、粒度等，需注意说明粗品的纯化/精制方法。在工艺的开发部分，需对比安全性批次和临床批次的工艺差异，尤其是使用的溶剂、催化剂的不同，并总结生产批次的关键分析数据。
2．原料药的特性鉴定
I 期临床阶段阶段应提供支持化学结构的初步研究数据。说明可能影响安全性的理化性质，如溶解性（不同pH 溶液中）、粒度、晶型等。在临床阶段即确定药用晶型，但粒度还需要结合临床研究的推进不断积累数据。
3．制剂的处方工艺
说明处方组成，辅料功能和合理性；提供制备工艺的简要描述、流程、现有试制规模。I期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以方便剂量探索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。但对于无菌制剂，出于安全性的考虑，应提供详细的灭菌/除菌工艺条件，制备工艺应能保证产品的无菌。应注意说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，总之，要保证用于临床前动物试验、临床试验等所用药物的质量具有可比性。
4．质量控制
以表格形式列出检测项目和可接受限度要求。提供关键项目，包括有关物质、残留溶剂、金属催化剂残留、致突变杂质、溶出度/释放度、含量等的具体分析方法，以及必要的方法学验证信息（至少包括专属性、灵敏度等）。提供关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等批次）的检验报告并含有生产商的公章，同时提供对照品的检验报告并含有生产商的公章。
对产品中的工艺杂质、降解杂质、无机杂质/金属催化剂杂质、残留溶剂等进行汇总分析。如果申报的原料药合成步骤较短，应注意加强对起始物料中可能引入杂质的研究和分析。
杂质记录可参照ICH Q3A/Q3B，对于已鉴定结构的杂质按照单个已知杂质分别列出检验结果，未鉴定结构但固定出现的杂质按照相对保留时间列出检验结果，以便于样品之间杂质水平的桥接。提供的样品检验信息中应明确给出杂质的具体检测数据。
对于样品中实测值较高的杂质，应进行相关的安全性分析，并且在申报资料的药学及药理毒理部分中同时分别提交杂质限度拟定的安全性分析资料，包括安全限度的计算方式及确定依据。临床研究样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应的杂质水平。
参照ICH M7采用（Q）SAR方法对结构已知的全部杂质进行预测和筛查。对于ICH M7中1类、2类杂质，应结合临床试验方案控制其不超过特定的可接受限度或者TTC值。临床试验样品中的致突变杂质水平需符合要求，保证临床试验阶段受试者的安全。以表格的形式汇总提供潜在致突变杂质研究分析信息、检测结果或者相关的控制策略。同时，提供致突变杂质检测的分析方法以及必要的方法学验证资料。
5．稳定性
应提供至少1批代表性批次（安全性研究批次、临床样品制备地点制备的样品）、以及支持性研究批次（开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案。提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。另外，需明确临床样品拟定的贮藏条件。
6．其它
申请人通常要提前准备化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表，该表格有固定的模板可以参考，汇总化合物基本信息、原料药的合成工艺信息和试制规模、原料药的理化性质、原料药的质量控制总结、关键临床的批次信息、稳定性数据，以及对应的制剂的工艺、控制和稳定性药学信息。
本文作者简介：曾文亮，从事新药研究与注册工作，个人公众号：“文亮频道”
参考文献
CTD和eCTD的应用介绍和生命周期管理，药事纵横，曾文亮
学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求，2020
创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南，2018
新药I期临床试验申请技术指南2018
药品注册管理办法，2020
创新药药学研究的特点及技术考虑，CDE, 《药物评价研究》2016
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