JAK抑制剂新战场？礼来、辉瑞抢先，国内恒瑞医药、泽璟制药最快！

JAK抑制剂斑秃

摩熵医药（原药融云）

2022/12/16

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斑秃是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，病情严重者可进展至完全脱发或泛发性脱发。国外研究表明人群终生患病率约2%。其中约5%的斑秃患者会进一步发展为完全脱发或泛发性脱发。

相关流行病学研究表明我国斑秃患病率为0.27%，患病率的年复合增长率为0.46%，近20年我国斑秃患病人群规模趋于稳定：每年近400万人受其困扰。斑秃对外在形象、社会交往以及精神压力等方面造成的影响较大，包括睡眠和生活质量明显较差、广泛性焦虑症和抑郁情绪严重等。

研究表明，斑秃患者的抑郁症发病率为8.8%，发病风险远高于普通人群的1.3~1.5%。斑秃男女发病率均等，但女性斑秃发病年（24.2~36.2岁）通常比男性（26.7~31.5岁）更早病程更长。发病年龄越早，头皮受累范围越广，发生泛秃的可能性越大以及不良预后的发生率也越大，这无疑将会对女性患者造成更大的负担。

目前，斑秃其发病机制的主要理论为毛囊免疫豁免被打破所致的自身免疫现象。毛囊是免疫豁免部位，主要靶抗原为黑素细胞相关分子和某些毛囊结构蛋白。毛囊隆突和毛球部上皮能够表达内源性免疫抑制因子如TGF-β,TGF-β2和α-MSH,抑制MHC-I类和Ⅱ类分子表达，使毛囊干细胞和毛球的毛母质细胞避免受到免疫介导的伤害，从而保障毛发持续性生长和毛囊下部周期性的再生。毛囊免疫豁免机制后相继发生炎症细胞浸润、细胞因子释放、细胞毒性T细胞作用，最后导致毛囊的破坏和毛发脱落。

TGF-β靶点层级关系

图片来源：药融云靶点格局数据库

造成免疫豁免破坏的原因存在争论：一种理论为免疫豁免破坏始于毛囊局部应激，例如感染、微小创伤、神经炎症等应激能引起IFN-γ和TNF-α等细胞因子释放，导致生长期毛囊异常表达MHC-Ⅰ类分子，从而破坏毛囊的免疫豁免状态。

另一种理论为免疫豁免破坏始于系统免疫紊乱，活化的免疫细胞主要为CD8+NKG2D+效应记忆T细胞，它们在区域淋巴结内上调，然后进攻毛囊，通过IFN-γ诱导MHC分子异常表达，从而破坏毛囊的免疫豁免状态。

斑秃确切病因尚未明了，至今不能根治。现阶段相关药较少，也无一种对所有患者有效的治疗方法，而且部分慢性患者治疗困难，急需新型有效的治疗方法。近些年，斑秃治疗发展较为迅速，许多在研药物取得了较大的进展。

据药融云全球药物研发数据库统计，截止到11月底，目前全球共有31个在研药物，涉及26家企业，其中IND以上研发阶段的药物占比47%，包括I期临床1个、II期临床9个、III期临床3个、申请上市1个。国内布局斑秃治疗药物的企业主要包括恒瑞医药、泽璟生物、先声药业、微芯生物、再极医药等。

全球在研斑秃治疗药物信息（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

斑秃的治疗药物较少，治疗药物大致可以分为2大类：传统药物治疗、新型免疫治疗药物。斑秃的传统治疗包括局部应用接触致敏剂如方形酸二丁酯等，系统或局部应用糖皮质激素如莫米松，外用米诺地尔，系统应用环孢素、硫唑嘌呤及甲氨蝶呤等免疫抑制剂。

接触致敏剂不良反应明显，存在瘙痒、红斑、脱屑、毛囊炎等现象，患者依从性差，而糖皮质激素和免疫抑制剂长期应用安全性欠佳，用药期间需持续对患者进行临床监测，并非特效药且停药后复发率较高。新型小分子药物和生物药物等新型免疫治疗药物有望改善斑秃治疗现状。

近年来，小分子药物JAK抑制剂是斑秃治疗的突破性进展。JAK抑制剂能够抑制免疫细胞产生炎症因子减少免疫损伤，还可能直接作用于毛囊上皮细胞，推动毛囊周期进入生长期，有效率可达70%~80%，尤其是对重症和激素治疗无效的患者有很好的应用前景。

JAK抑制剂TOP10适应症

图片来源：药融云全球药物研发数据库

2022年6月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了礼来（Lilly）JAK抑制剂巴瑞替尼口服片剂用于治疗患有严重斑秃的成年患者，这是首款口服疗法斑秃药物。2022年11月9日，辉瑞（Pfizer）斑秃新药利特昔替尼胶囊在中国的新药上市申请被纳入优先审评。中国企业方面，目前暂没有获批斑秃适应症JAK抑制剂上市，发展最快的产品处于III期临床阶段。

SHR0302研发现状（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

国内方面由恒瑞医药、瑞石生物共同研发的SHR0302目前已经推进至III期临床，苏州泽璟生物制药研发的杰克替尼的斑秃适应症同样处于III期临床阶段。期待它们能早日造福中国的斑秃患者。

生物药物是斑秃治疗未来的突破性疗法，临床试验和病例报道均有良好的表现。例如再生元和赛诺菲合作研发的度普利尤单抗；BionizTherapeutics研发的EQ-101；百时美施贵宝、小野制药、江苏先声药业合作研发的阿巴西普未来都有可能成为创新疗法，但生物药物在斑秃治疗进展普遍较缓慢。

随着经济的发展，生活水平的不断提高和工作压力的持续加码，以及人们对自己的外貌颜值越来越重视，“秃”出重围已成为各年龄群体关注的“头等大事”。药物治疗已成为最重要的选择。

斑秃作为常见的炎症性非瘢痕性脱发，一直饱受关注。究竟谁将率先填补斑秃国内小分子药物及生物制剂这一市场空缺，让我们拭目以待。随着研究人员对斑秃发病机制的不断深入研究，相信总有一天人类能够攻克斑秃这一病症，“秃”出重围。

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