新药优势晶型推荐：要不要选水合物晶型？

晶型新药开发

药事纵横

2022/08/16

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新药优势晶型推荐中，上下游部门可能更倾向于无水物晶型，尤其排斥通道型水合物晶型，这有一定道理，但也可能会造成决策上“误判”。

广义上，虽然水合物属于溶剂化合物，但水合物和有机溶剂化物在药物中的成药性差距很大。欧洲药典收录的固体化学药物中，水合物药物占34%，而据统计仅5个品种的原料API采用溶剂化物晶型上市：曲美替尼（DMSO溶剂化物）、卡巴他赛丙酮注射剂（丙酮溶剂化物）、达格列净（丙二醇一水合物）、雷迪帕韦（API丙酮溶剂化物，喷雾干燥制备无定型固体分散体中脱除丙酮）、地瑞那韦（API乙醇溶剂化物）。

溶剂残留导致的潜在毒副作用，极大限制了溶剂化物晶型的成药，而水合物不存在上述顾虑。那选择水合物晶型需要关注那些点呢？本文通过介绍不同类型已上市药物水合物晶型，为新药晶型中水合物的选择，提供借鉴参考。

（1）马来酸奈拉替尼：独立位点型水合物

奈拉替尼（neratinib），原研惠氏，商品名Nerlynx，药用晶型为水合物II形。原研晶型专利保护了水合物II形，而无水物I形无权，拟保护其制备方法。XRD分析结合图1的DVS曲线显示，在室温条件下，RH＞40%情况下，无水物I形逐步吸水转变为水合物II形；在RH＜10%后，水合物II形逐步脱水变成无水物I形。即无水物I形和水合物II形在不同湿度下，可相互转化。

图1无水物晶型I 的DVS(来源文献1的专利)

马来酸奈拉替尼DVS图谱呈现“跳跃性”变化且吸附/脱附曲线迟滞（Hysteresis）明显；DSC起始脱水温度较高（>80℃），TGA脱水台阶“较陡”（图2热分析曲线），上述特点符合“独立位点型水合物”特征（关于溶剂化物分类，可详见药事纵横推文“假多晶型真的有用-溶剂化物晶型分类及应用”）。独立位点型水合物，晶型中水含量相对固定，也称之为计量化学比水合物：马来酸奈拉替尼为一水合物晶型，水含量为2.5%。

评价奈拉替尼选择水合物晶型作为药用晶型的原因：1，水合物在较宽的湿度范围内（RH≥10）比无水晶型更稳定；2，制剂处方中，有水存在，利于水合物晶型的稳定存在（若采用无水形式，会在水存在下转化为水合物形式）；3，独立位点型水合物，水含量稳定，质量控制及制剂包装相对简单。

根据研发经验，新药晶型研究中，独立位点型水合物，推荐后续制剂开发概率非常高，等同于无水物晶型考虑评估。

图2无水物I形和水合物II形的热分析图谱(来源文献1的专利)

（2）氢溴酸替格列汀（teneligliptin）：通道型水合物

氢溴酸替格利汀，原研是日本药企田边三菱制药株式会社。药用晶型为水合物晶型，限定为1.5水合物-二水合物晶型。在晶型专利保护中，权利要求保护“1.0至2.0水合物的晶体”，虽然上述晶型专利在中国已失效，但在日本本土依然有效并申请获得5年的专利期限补偿，预计晶型专利保护至2031年2月[3-4]。图3给出了氢溴酸替格利汀在不同湿度下，水含量的摩尔数，曲线特点为水含量连续变化，吸附和脱附几乎无滞后性，符合通道型水合物的特征。

图3 氢溴酸替格列汀水合物的DVS图谱（来源文献2专利）

通道型水合物与吸附水区分起来，相对来说难度较大，因为二者DVS曲线上的特征上基本一致且XRD图谱在不同湿度下，均无明显变化。但通道型水合物定义是结晶水，本质上水分子是进入了晶胞结构，与主体药物分子间存在弱相互作用，因此脱除过程相比吸附水来说，需要更多的能量，体现在热分析上的话，即DSC会有明显的“相变过程”即脱水吸热峰。通道型水合物，因为水含量的变化性，即形成非计量化学比的水合物，其在药物生产和储存质控更复杂些，相对于独立位点型水合物，确实是遭“嫌弃”的一种水合物形态。

评价替格利汀选择通道型水合物晶型作为药用晶型的原因：1，没得选，仅开发出这一种固体形态；2，虽然是通道型水合物，但在较低的环境湿度下（RH≥10%），水含量即可控制在1.5水合物-二水合物之间，大大提高了生产和储存过程中质控的可操作性。

（3）沙库巴曲缬沙坦钠（LCZ696）：通道型水合物+络合型水合物

LCZ696是第一个且唯一个已上市的药-药共晶，成为诺华公司抗心衰“重磅炸弹级”的药物，药用晶型是半五水合物晶型。文献5中，详细解释了LCZ696水合物晶型类型：80%的水分子为通道型水合物（对应二水合物，含水量随湿度0-4%区间波动），XRD无法区分这部分水合的程度；20% 水分子为络合型水合物（对应半水合物，含水量为0.9%），这部分水分子，对于维系整个超分子共晶结构非常重要，脱除后晶胞即发生坍塌。

图4 LCZ696单晶：C-灰色，N-浅蓝，O-红色，Na-紫色，水分子-绿色（来源：文献5）

LCZ696通道型部分的水合物，可以通过DVS观察到水分的变化，而络合型的半水合物则在DVS上无法检测到。图5的DVS显示，RH=10-60间，通道型水合物含水量相对稳定，而在RH≥70%后，共晶分子即发生严重引湿至潮解，因此该品种API储存和包装是需要考虑密封，同时不得不感叹，科学的艺术性：药物的含水量刚刚好，满足成药，过犹不及。

图5：LCZ696水合物晶型的DVS图谱（API）

评价LCZ696选择水合物晶型作为药用晶型的原因：1，超分子晶体，本身形成晶体困难，络合型水合物水分子的存在，对于维系超分子结构的稳定作用较大。2，通道型水合物，在较宽泛的湿度范围类水含量变化不大，生产和储存过程中质量控制可行性强；3，诺华固体形态开发中，仅仅开发了半五水合物晶型和无定形，无定形样品易潮解，水合物晶型是相对最优选。

总结：独立位点型、络合型水合物属于计量化学比的水合物，评估其是否作为优势晶型，与无水物晶型决策流程一致。而通道型水合物，则需要额外考虑生产和储存过程中了质量控制的问题。

本文为笔者基于个人经验，给出的观点，如有纰漏，欢迎指正、讨论。

参考文献：

[1] CN 200880118789.3 惠氏公司来那替尼晶型专利

[2] CN 200680004865.9 田边三菱制药公司氢溴酸替格利汀晶型专利

[3] https://www.j-platpat.inpit.go.jp/日本专利局官方网站

[4] 顾东蕾, 潘晓梅, 杨静. 日本药品专利期限补偿制度对中国新药研发的启示[J]. 中国新药杂志, 2021.

[5]Feng L, Karpinski P H, Sutton P, et al. LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex[J]. Tetrahedron letters, 2012, 53(3): 275-276.

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