仿制药如何突破原研晶型专利？

仿制药晶型

药事纵横

2022/10/19

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晶型是药物保护的最常见形式，晶型专利也被称为原研药知识产权的第二道防线，是除基础化合物专利外原研最重要的专利屏障。常在开发出基础化合物后，申请人会陆续申请晶型专利，扩展并加强对基础化合物的保护。晶型专利与化合物专利分别关注药物化合物的不同微观层面，并不存在包含关系，也非上下位概念，而是并列的专利类型。晶型药物专利的重要性在于：对于原研药企，通过申请药物晶型专利能够获得技术保护，在延长基础专利保护期的同时可形成对仿制药企业的专利障碍；对于仿制药企业，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，能够绕开原研药厂的专利屏障，在与原研药企的竞争中另辟蹊径，在市场中博取一席之地。在仿制药开发如何才能规避原研晶型专利，从而实现仿制药的提前上市呢？结合一些具体案例，本文梳理了仿制药跨越原研晶型专利的可能途径。

开发新晶型

如果仿制药企业能够发现新的晶型，并且这种新晶型又具有和原研药用晶型类似的成药性，那么就能够规避开原研专利。比较成功的通过开发新晶型绕开原研专利，并实现提前上市的案例如双鹭药业的来那度胺胶囊和齐鲁药业的吉非替尼片。

来那度胺胶囊是由美国新基公司研发的一种新型免疫调节药，后面成为年销售额超100亿美元的超级重磅炸弹产品。其在中国的化合物专利申请日为1997年7月24日，申请号为ZL97180299.8，于2017年3月15日被宣告全部无效，但其2004年9月3日申请的，申请号为200480030852.X，旨在保护来那度胺B晶型即其上市的药用晶型的专利仍在专利保护期内，仍将构成仿制药企业的上市壁垒。双鹭药业的子公司南京卡文迪许通过开发新晶型成功避开原研专利，并于2017年11月抢得国内首仿。

另一个典型案例是吉非替尼片。吉非替尼为阿斯利康公司的明星产品，其在国内的基础化合物专利保护期为2016年4月23日，但其晶型专利在2023年2月24日才到期，比化合物专利晚了7年。齐鲁药业通过开发吉非替尼的新晶型，于2015年申请了乙二醇溶剂合物晶型专利，成功突破了原研晶型专利壁垒，在原研化合物专利到期后的第一年，即2017年就通过了NMPA批准上市，取得了国内“首仿”上市资格。由于没有其他仿制药厂家的竞争，其在上市后的一年时间里，就在国内1000家医院销售了1亿元吉非替尼仿制药。可见这种“仿中有创，仿创结合”的研发布局，可以在原研专利到期前提前获批上市，从而最大化的享受市场红利。

开发共晶体

药物共晶体指的是活性药物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API和CCF的纯态在室温下均为固体。而形成药物共晶中的CCF可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品添加剂、防腐剂、药用辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的API等，他们可与API以氢键、π-π堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。共晶能够使药物的固体形态更丰富，尤其是对于无定形、非解离或pKa较低的活性药物成分，共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。因此，对于一些受原研晶型专利保护的药品，如果能开发出共晶体就可以摆脱制约，从而达到对原研专利的突破。

开发无定型

无定形是一种特殊的晶型状态。无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。如果无定形API可以稳定重复生产，并且可以在加工、存储期间和在生物体内保持其物理化学性质（例如高玻璃化转变点，Tg-Tstorage> 50°C，低引湿性以及能够在转变时间内保持胃肠液过饱和度而不发生重结晶的能力），无定形API可以通过传统配方技术直接掺入剂型中，并在产品有效期内保持其稳定性。对于难溶性药物，可以考虑制备成无定形，因无定形溶解所需能量较低，有利于在提高溶解度的同时也不降低药物的渗透性。

“漏网”晶型的再开发

原研公司在专利布局过程中，可能因为专利撰写上的疏忽或为了尽快获得专利授权在答复审查意见过程中舍弃了一些次优的技术方案，从而造成一些晶型虽然在说明书中进行了公开，但原研厂家并没有拿到权利保护，这些没有获得保护的晶型相当于无偿捐献给了公众。比较典型的案例就是伊马替尼。

伊马替尼由瑞士诺华公司研发，最早于2001年5月在美国获批上市，在中国市场，伊马替尼于2002年获批上市，商品名为格列卫。由于其对费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）革命性的治疗效果，能使CML患者的10年生存率达 85%～90%，而在伊马替尼之前，患者的平均存活期只有3至6年，大大延长了患者的生命周期。安全性方面，相对于干扰素疗法其副作用也大幅降低。因此，伊马替尼很快成为治疗CML的一线用药，并快速成为重磅炸弹级药物。

诺华公司先于1993年在中国提出了伊马替尼通式化合物专利申请，申请号为93103566.X，作为伊马替尼的基础专利其已于2013年4月2日届满终止，但是其晶型专利仍在效期内。诺华公司在前期研究的基础上发掘出有效活性成分伊马替尼的有效结晶变体，并于1998年提交了申请号为 98807303.X的专利，其要求保护N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体，最终授权的化合物即为伊马替尼甲磺酸加成盐的β晶型。其说明书中理化试验表明，伊马替尼甲磺酸盐的β晶形的流动性明显优于其α晶形，这种晶形还具有在140℃以下热力学更稳定的优点，β晶形的吸湿性也比α晶形要小，更易于贮存和加工。β晶形也就是其最终采用药用晶型。

面对伊马替尼这样一个“重磅炸弹”药物及诺华公司对其建构的层层专利壁垒，江苏豪森公司和正大天晴公司表现出了敏锐的技术嗅觉和快速跟进的脚步，通过对原研药厂专利信息的挖掘分析，发现其α晶型在中国未获得授权，这两家药企随及采用α结晶成功研发出伊马替尼仿制药，并于原研化合物专利期满后的同一年获得国家局的批准，获批剂型分别为片剂和胶囊。

对原研晶型专利提出无效请求

如果以上途径都无法绕开原研晶型专利，那么另辟蹊径将原研晶型专利无效掉也是一个可能选项。而且据公开报道目前国内晶型专利整体上有90%可能被成功无效，可见国内对于晶型专利保护要求之高。

甲磺酸仑伐替尼胶囊是卫材和默沙东共同研发的一款多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，于2018年9月在中国获批上市，用于治疗肝细胞癌患者。甲磺酸仑伐替尼胶囊上市后市场规模持续攀升。据卫材、默沙东财报显示，2020年仑伐替尼全球销售额合计超过18亿美元。在中国市场，仑伐替尼销售额由2018年的1.89亿元上升至2020年的11.78亿元，不到三年时间，仑伐替尼便成长为10亿级大单品。

2001年原研厂家申请了仑伐替尼化合物专利，其申请号为01819710.8，该专利在国内到期日为2021年10月19日。但在该基础化合物专利之后，原研还布局了一系列的晶型专利，尤其是保护其药用晶型C晶型的专利，该专利申请日为2004年12月22日，申请号为200480036184.1。如果不能够无效掉该晶型专利，仿制药将在其基础化合物到期3年后才能上市。眼看到了嘴边的肥肉却吃不成，是可忍，孰不可忍。对于该专利，正大天晴（2020年04月17日提出无效请求）和齐鲁制药（2020年06月02日提出无效请求）分别提出了无效宣告请求，国家知识产权局对以上两个无效请求进行了合案审理，并于2021年4月作出无效宣告决定，该专利被宣告全部无效。国家知识产权局的合议组认为，涉案专利保护已知化合物的盐型晶体，由于本领域技术人员有动机在该已知化合物的基础上进一步研究其酸的加成盐及其盐的晶体，因此，在没有证据表明涉案专利保护的盐型晶体产生了预料不到的技术效果的情况下，所述盐型晶体不具备创造性。至此，彻底扫清了仿制药上市的专利障碍，正大天晴和先声药业的仿制药产品于2021年7月20日同日获批生产，并列国内首仿。

小结：以上梳理了仿制药厂家突破原研晶型专利的几条可能的途径。开发新晶型、共晶体、无定型或者从原研专利中捡漏未授权的晶型虽然存在一定的可能性，但是成功概率很低。毕竟原研药用晶型一般是万里挑一的最适合成药的优势晶型，找到一种不同于原研的药用晶型，要做到生物等效且在药品有效期内不转晶非常困难。采用无效原研晶型专利的途径加速仿制药上市似乎是一个不错的选择。但同时也要看到，历史的数据有其存在的特殊性，比如原研厂家对我国专利制度了解不够、对专利审查尺度把握不准、中美贸易谈判进展等因素，因此历史数据并不必然代表未来。