新药早期开发中关键理化性质考量-不同维度考虑药物溶解度问题

在新药开发中，药物的溶解性是药物最重要的理化性质之一。难以溶解的药物，实难作为一个有潜力的药物在临床上发挥作用，药物开发中则要求药物具有一定的溶解性。当然，目前开发的药物难溶性药物居多，但是易于溶解的药物亦有之。不同的划分标准，属于不同的序列的药物，针对其不同的溶解度情况，可能采取不同的研究策略。对于易于溶解度的药物，溶解度和溶出可能不会给药物的开发造成困扰；而难溶性药物的出现，将深深的影响的开发的进度，你可能采取不同的策略进行试探，如化合物微粉以降低化合物的粒度以增加其表面积，以增加化合物在吸收部位的浓度以助力化合物被动扩散形成更高的体内暴露量；抑或通过在处方中加入一定量表面活性剂以提高化合物的润湿性，以达增溶目的；抑或在化合物固态形式筛选之时，选择合适的盐型，以使得化合物更快的溶出；更甚者，兵行险着，选择亚稳态固态进行开发；纳米晶、无定形及脂质制剂目前也作为增溶手段，经常出现在大家的面前。

a.易溶与难溶:

难溶性药物的严重状况：在药物早期开发中，化合物的溶解度是所有性质中最为重要的，因为溶解度可能严重制约药物的体内吸收生物利用度，特别是难溶性药物越来越多，详情见图1所描述，难溶性药物的占比如高耸之楼，拔地而起，细想今日之形势，亦可能更加不容乐观。刨其根，究其源，①组合化学和高通量筛选模式在新药筛选中的应用（通常在非水介质（或混合溶剂介质）中）可能发挥了作用；②对提高效力的追求，加之受体结合至少部分由疏水相互作用介导的认识，进一步放大了候选药物具有有限水溶性的可能性；③探索前所未有的药物靶点扩大对高度亲脂性、水溶性差的候选药物的产生。这些驱动因素最终偏向于在早期药物筛选过程中对水溶性差的“苗头”的识别。

水溶性差是口服吸收率低的一个重要风险因素，因为在大多数情况下，药物分子必须在溶液中才能被吸收，而一定的口服生物利用度通常是口服药物目标产品特征的重要内容。如何保证化合物具有一定的溶解度以支持化合物的生物利用度，不仅关乎药物发现，更加决定了这个药物分子能够在临床上走多远。

表1对于溶解度进行定义，当然上述表格的仅仅是限定了溶解度的范围，抛开“剂量谈溶解度似乎就是耍流氓”。教科书上说:可溶性药物，粒子大小对于药物的溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒径大于2μm时，粒径对药物溶解度几乎没有影响，但粒径小于100nm，药物溶解度随着粒径减少而增大。

不知道大家对于上面的话还有印象吗，现在来看又有怎样的认识呢？不妨提出以下问题以供大家思考，抛砖引玉，欢迎大家把疑问留在留言区：

根据自己的理解，试着自问自答，欢迎不一样的想法，对于书中的表述，一直在追寻，未曾通透过。

1.可溶和难溶似乎无法给出明确的界限

不妨从体内的角度去看看，根据BCS分类来看，单纯从溶解度数据来看似乎无法根本决定什么，还要考虑制剂的给药剂量，药物的渗透以及体内的ADME过程。这个一系列的过程，药物在作用部位起效了所形成的药物血药浓度，就是我们的目标浓度（常说的药物体内暴露量），这个浓度除去体内一路“颠簸”消耗的，反推出的在胃肠道的吸收浓度，进而反推出药物在体外的溶解度。脑洞有点大。最大吸收剂量（MAD）计算公式和生物利用度计算公式似乎可以反应上述推论的合理性，可是，体内的情况远远比我们的想象力更加的复杂和有序，我们妄图去研究清楚，可是有的时间更多的是枉然。

其中S=溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka=肠道吸收速率常数（min-1；大鼠肠道灌注实验中的渗透性，定量类似于人Ka），SIWV=小肠水量（~250mL），和SITT=小肠转运时间（分钟；~270分钟）。

其中，F为药物的口服生物利用度，Fa药物吸收分数，Fg药物排出肠道代谢的分数和Fh药物排出肝脏代谢的分数。

许多的药物科学家试图去通过一些模型去解释和理解药物的体内过程，已形成规律和建立相关的模型，以指导后续的药物开发。

表2似乎可以告诉我们所要追求的溶解度下限，或许此时对应的溶解度可称之为“可溶”。需要很多的体内的结果去反推体外的溶解度，这个逻辑如果正确，但是却与现实完全相反，有些化合物在发现阶段，就可能因为溶解度而被终止开发。

表2 已知剂量和药物渗透性的情况下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受的目标溶解度（参考文献3）

当然，在药物发现过程中，可以这样对于药物进行简单分级，以提前警示后续开发中可能会因为溶解度问题而给开发带来问题：

<10μm溶解度低

10-60μm溶解度中等

>60μm溶解度高

开发一个化合物如果溶解度仅有10几μg/ml溶解度，如果临床建议开发的规格再大一点，我们首先想到这个化合物要进行微粉。粒度减小可以起到增溶的作用，那么粒度影响溶解度吗？

首先药物溶解度极好，粒度和溶解度关系不大，因为可溶性药物，粒子大小对于药物的溶解度影响不大；对于难溶性药物，粒径大于2μm时，粒径对药物溶解度几乎没有影响。是不是可以得出这样的结论，无论化合物溶解情况的高低只要粒度在2μm之上，粒度和溶解度之间没有绝对的相关性。我们化合物即使进行微粉，粒度也多分布在5μm左右，达到2μm以下极少。是不是可以理解，我们通过常规的手段处理化合物，如微粉，粉碎，虽然可以降低化合物粒度，但是对于化合物的溶解度我们似乎无能为力，但是粒度降低，一般是可以提高制剂的溶出。有研究表明，化合物经过高能的处理可能造成晶格紊乱，产生大量的无定形，且无定形产量与化合物处理过程所加的压力有关。随着流能磨压力的增加，晶体药物中无定形含量不断增加。无定形增加可以提高化合物表观溶解度和溶出速率，但是无定形成分的形成亦提高药物的不稳定性，也需要格外的关注与考察。

小结：总是很关注化合物的理化性质，尤其是化合物的溶解度。千人千面，正如化合物迥异的理化性质。因材以施教，因化合物性质以施“措”，才能以不变应万变。众多理化性质中，溶解度又是最重要且又能在临床前通过理化或者制剂的手段进行干预和及时处置，怎么认真对待都不过分。当然去理解溶解度，不仅仅去做一个试验，去测一一连串的数字，更重要的理解溶解度背后的含义以及影响。山地虽陡峭，溪水亦可寻迹而潺潺不绝；化合物性质虽迥异，亦可苦练其术以克之。

相关阅读：

《新药早期开发中关键理化性质考量-渗透性》

《新药早期开发中关键理化性质考量-溶解度》

《新药早期开发中关键理化性质考量-溶解度、溶出与体内吸收》

参考文献：

1药剂学，第三版，主编方亮。

2.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

3. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity

4. The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders。