抗生素的出现被誉为“划时代的医药新发明”。
1928年弗莱明（Fleming）在培养皿中发现青霉素，直到二战期间才被广泛应用。抗生素问世后创造了许多医学奇迹，使许多疾病消失无踪，如肺炎、脑膜炎、产褥热、败血症、结核等，如今，抗生素成为全球应用最广泛的临床治疗药品，与此同时，随着人们对于抗生素的研究逐步深入，医药企业不断研制出了各类抗生素用于人类各种疾病的治疗。
抗生素作为一种抗菌药物，其本身是通过细菌之间的相互吞噬与克制达到治疗的目的，由于它临床效果好、使用简单，因此长时间使用和不合理滥用导致人体耐药性的加强并由此引起“超级细菌”的发生。
WHO指出，抗菌药耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据估计，到2030年，对常用抗菌药的耐药率在某些国家可能超过40%-60%，如不采取行动，到2050年抗菌药耐药性将造成1,000万人死亡，甚至超过在2050年癌症的死亡人数。
这无疑为现代医学抗生素的使用敲响了警钟。
01 盟科创始人：袁征宇的抗生素星辰大海
1978年春，袁征宇博士考入复旦大学化学系，是新中国恢复高考后的首批大学生。赴美留学工作期间，袁征宇发现细菌耐药问题泛滥使抗耐药菌新药在临床上需求巨大。
初生牛犊不怕虎的袁征宇首次创业，于1996参与创立抗菌新药研发公司Vicuron。
2000年，Vicuron成功登陆纳斯达克。五年后，他参与的Vicuron的两项研发成果——抗真菌药Anidulafungin、抗革兰氏阳性球菌感染的Dalbavancin完成III期临床试验。当年6月，辉瑞以19亿美元收购Vicuron，这是当年抗菌药研发领域最大的一笔交易。
2007年，袁征宇再次创业，这次他选择了回国。
袁征宇在上海创立盟科医药，仍然是研发抗菌新药。全球近20年上市的抗菌新药，其化合物的发现都已经是30多年前的事情，面对研发技术门槛，盟科发现了全球范围内对治疗耐药菌药物的渴求，而这也是新一代抗生素研发的难点和突破口。
盟科医药以治疗感染性疾病为核心，聚焦全球日益严重的细菌耐药性问题，于中美两地建立了研发中心，目前公司已在全球范围内成功完成了10个I期临床试验，3个II期临床试验和1个III期临床试验，另有1个I期临床试验正在开展中。
扎根上海张江14年，盟科构建了包括针对革兰氏阳性菌的康泰唑胺（MRX-I），康泰唑胺磷酸盐（MRX-4），MRX-8（新型针对MDR革兰阴性菌的多粘菌素类药物），以及MRX-12（针对MDR革兰阴性菌的新类型药物）等创新药物在内的多条研发管线。
▲盟科图标，来源：盟科官网
02 超级抗菌药：披荆斩棘找寻耐药抗菌药
中国的抗生素研发背景在十几年前几乎是空白，盟科医药正是在这样的产业背景下创立，在十年前国内甚至少有公司能够看懂耐药性抗生素赛道的价值，大部分公司在抗生素研发行业的高风险、长周期面前不敢下注。
14年前的盟科医药，坚定地选择了多重耐药抗菌药这个不算热门的领域。对此，他认为“要进入蓝海，不做红海”。
多重耐药抗菌药主要由多重耐药性（Multi-drugresistant，MDR）革兰阳性抗菌药和多重耐药革兰阴性菌抗菌药组成。多重耐药性革兰阳性菌包括耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）等，其中MRSA是临床最为常见的重要耐药菌之一；多重耐药性革兰阴性菌主要分为耐碳青霉烯肠杆菌（CRE），耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。
2017年，世界卫生组织发布了一份列有12种多药耐药“超级细菌”的清单，包括三类，第一类为极高迫切度，鲍曼不动杆菌，铜绿假单细胞菌，肠杆菌科位列其中；第二类为高迫切度，如屎肠球菌、金黄色葡萄球菌，幽门螺旋杆菌等；第三类为中等迫切度，含肺炎链球菌，流感嗜血杆菌及志贺氏菌。
针对世界卫生组织公布的三类超级细菌，每一类型都有盟科医药开发的身影。
▲来源：盟科官网
针对第一类细菌，盟科医药正在研发MRX-8（Polymyxin）。MRX-8基于多黏菌素类药物存在的安全性和生产工艺问题进行了针对性开发，大量临床前试验表明，MRX-8在保持出色抗菌疗效的同时，显著降低了肾毒性和神经毒性。
针对第二类细菌中屎肠球菌及金黄色葡萄糖球菌，盟科医药正在研发MRX-I/MRX-4。MRX-I主要治疗革兰氏阳性多重耐药菌感染的contezolid，旨在成为有潜力的下一代噁唑烷酮类抗菌药物，用于防治由革兰氏阳性多重耐药菌引起的感染，目前已经在国内上市；MRX-4是为开发contezolid的静脉注射剂型设计的contezolid自有的水溶性药剂，尽管最终于人体转化成MRX-I，但两者拥有不同的化学成分的新化学药剂，活性药物成分也不同，MRX-4已开发为注射和口服两种剂型。
针对第三类细菌中的肺炎链球菌，有口服性质的MRX-I，康替唑胺是新一代噁唑烷酮类抗菌药，噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药后上市的又一类全合成抗菌药，其对MRSA、VRSA、VRE、耐青霉素肺炎链球菌等均有抗菌活性，拥有用于治疗革兰阳性菌引起的肺炎、脑膜炎、肺结核等感染疾病的潜力，填补目前的中国原研抗生素空白。
盟科医药科学管理项目，对药物研发的唯一标准就是满足未满足之临床需求，而要攻克某一个领域的疾病，必须要有专业而科学布局能力。
我们在盟科医药身上发现了这个特质。
盟科医药拥有员工141人，其中硕士25人，博士9人。研发人员共36人，占公司员工比例为25.53%。袁征宇博士和其团队对于细菌药物解读敏锐而精确，自小就带着“多重耐药性抗生素”基因的盟科医药在创建研发平台和打造产品矩阵的时候，是专业且兴致高昂的。
03 研发布局：围绕“超级细菌”，持续进化
除了已上市的一个创新药，盟科医药的基因决定了盟科不仅仅满足于一个抗感染性药物的成功，它更懂得企业发展的进化因素，更懂科学布局，更有意愿提升技术，打破企业看不见的“枷锁”。
产业布局是很专业而谨慎的工程，我们不能忽视整体性，在抗生素这个细分领域里打败坏运气的办法只有耐得住寂寞。制药企业只有在赛道正确的大方向里不断摸索，管线成功的概率才会高。
经过14年技术迭代，盟科医药以良药求良效，凭借公司深厚的研发底蕴，形成了以抗多重耐药“超级细菌”感染领域为核心，向抗肿瘤和抗炎领域拓展延伸的产品布局，未满足临床需求的耐药性抗菌药可满足全球对抗感染药物的使用需求。
▲来源：盟科招股书展示的新药pipeline
公司首个抗菌药产品康替唑胺片（实验室代码MRX-I，商品名：优喜泰）是公司自主设计和开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗多重耐药革兰阳性菌引起的感染，康替唑胺为中国未来创新抗菌药领域提升临床试验标准及产品质量奠定了坚实的基础；
MRX-4为康替唑胺的水溶性前药，在体内转化为康替唑胺发挥疗效，根据药融云数据库显示，盟科医药于2016年在美国开展I期临床，于2019年完成美国II期临床试验，MRX-4进行中美双报，于2021年7月完成了中国I期临床试验，并计划启动MRX-4序贯康替唑胺的全球多中心III期临床试验；
MRX-8为用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染药物，现处于美国的I期临床试验阶段，并已申报中国IND申请。MRX-8用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染，已于2021年10月提出中国新药临床试验申请。未来公司也将稳步推进MRX-8在治疗多重耐药革兰阴性菌感染方面的临床研究。
盟科医药创业人科学家和企业家的基因决定了盟科医药的研发风格不是典型的攫取价值的研发企业，盟科医药更关注在产品矩阵创造，以多重耐药性抗感染为核心，延伸其他专业领域，做技术的突破者。
除上述三个已进入临床阶段和/或商业化阶段的核心产品外，公司尚有5个在研药品处于临床前阶段。
01 耐药细菌感染
为应对临床上日益增长的细菌耐药性问题，满足临床上不同的用药需求，盟科在已有三个临床核心产品的基础上，继续深耕抗耐药菌新药领域，寻找其他新结构或新作用机制的药物类型，以巩固公司在抗耐药菌领域持续的领先地位。
目前，共有2个在研药品处于早期开发阶段，其中硼烷类化合物MRX-5为新作用机制，针对革兰阴性菌，目前无同类药物获批上市，由于作用机制新颖，因此对新产生的多重耐药菌仍能保持疗效，有成为同类首创新药的潜力；截短侧耳素类MRX-7为基于一款已上市新药进行了结构改造，目标是通过改善通透性及代谢稳定性，提高生物利用度，以达到减少口服剂量、提高安全性的目的。
02 肾癌及肾炎
除抗感染领域外，公司利用新的多肽药物偶联技术(PDC)，自主设计开发了肾脏靶向新药MRX-15和MRX-17，分别针对肾癌和肾炎。公司自主设计的肾病靶向开发平台对已上市肾癌和肾炎治疗药物进行结构改造，通过可降解链与具有肾靶向的功能团结合，使药物选择性富集至肾脏，并在肾脏的生理环境下解离释放出活性药物，进而发挥治疗作用。
通过这种设计，肾癌和肾炎治疗药物可靶向分布至肾脏，减少全身暴露，达到降低全身毒副作用的目标，并且可提高活性药物在肾脏的局部暴露量，增强疗效。因此，该特异性肾病靶向治疗手段有望为肾病患者提供一种高效低毒的用药选择。
03 新型冠状病毒感染
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的疫情是目前全球的重大公共卫生事件，目前上市的单抗药物，制造成本高，仅能静脉注射，因而开发选择性针对冠状病毒的口服药物，方便临床推广使用。公司选择冠状病毒特有的3CL蛋白酶作为靶点，开发可口服的小分子抑制剂MRX-18，目前项目处于先导化合物优化阶段。
在盟科医药的布局策略中，盟科医药选择谨慎开发，而在它的研发履历中，遇到研发危机，盟科医药也有“壮士断腕”的勇气。
MRX-10，是一种靶向抑制革兰阴性菌合成的必要酶（LpxC，内毒素）的抗菌药物，主要治疗革兰阴性菌多重耐药感染，抗菌谱广且有望填补中国原研抗生素空白，然而MRX-10项目于2019年美国临床I期试验时，于6例患者中出现2例超过敏反应。基于临床试验过程中取得的数据，Recida及盟科分析后均放弃了该项目的后续研发。
盟科医药独特的布局理念是围绕寻找抗耐药性抗生素而生，盟科企业的研发宛若世界研发汪洋中的一粒小舟，虽微小也能远航，而这一切开发的核心都来源于技术平台的打造。
盟科医药从抗生素到肾癌再到新冠病毒的管线布局，也验证了盟科医药打造的技术平台拥有与时俱进的能力。
04 产品归源：持续赋能的技术平台
相比国外，我国抗生素行业发展较晚，但近年来保持着高速增长。从2016年至2019年，中国抗菌药市场呈现稳步增长的趋势，2020年受新冠疫情影响，社区隔离防疫、口罩佩戴等政策落实导致细菌传染性疾病发病情况减少，随着未来疫情影响的消退，2021-2024 年预计中国抗菌药市场呈现缓步回升的趋势，预计到2030年，中国抗菌药市场规模为1,254亿元，从2025年至2030年，复合年增长率为-1.9％。
▲数据来源：弗若斯特沙利文报告
在抗生素高速增长的市场下，早早入场的盟科医药早已做好准备，产品中美双报，研发也迎来高速推进阶段。在抗生素这个高壁垒的领域，盟科医药的核心竞争力在于创新药物的研发和项目转化能力，体现为公司内部建立的一体化新药研发平台、差异化的产品开发设计和全球临床开发策略。
▲来源：盟科官网
在公司成熟的研发体系下，通过自主研发项目的实施，形成了适合公司自身研发特点的两大核心技术：药物分子设计和发现技术、基于代谢的药物设计与优化技术。
01 药物分子设计和发现技术平台
盟科医药通过对细菌感染药物作用机制、药物和靶点相关性副作用之间关系的分析和理解，确定可值得开发的药物类型，然后基于对药物构效关系的深入理解及拟开发适应症的要求，提出药物分子的设计目标。公司经过多年的理论探索和实践，已经形成成功率高、实用性强、研发速度快的药物分子设计和发现技术，并依此发展形成了适合公司自身研发特点的两种研发策略。
第一种是基于现有药物为基础的研究，盟科深入分析和理解现有药物的作用机制和临床应用问题，从有效性和安全性两个维度开展新化合物的设计，建立相应的体外评价模型，进行化合物的筛选和进一步改进，以此期望能得到同时具有良好疗效和安全性的BIC药物分子。
第二种是基于新机制的药物研究，盟科通过基于结构的药物设计方法进行药物分子设计，同步进行活性、类药性和安全性的评价，期望能发现成药性更优的候选药物分子，基于此有可能开发出FIC药物分子。
02 基于代谢的药物设计与优化技术平台
盟科医药构建了评价药物分子代谢的技术平台，发展了基于代谢的药物设计与优化技术，利用该核心技术实现了前药和软药的技术研究与开发。
公司在进行康替唑胺的研发过程中，充分运用药物分子代谢的技术平台，构建了分子结构－药代关系，同时也探索了分子结构－组织分布关系。综合分子结构－药代－组织分布关系研究，进行反复的分子设计与优化验证，最终得到了达到预期设计目的的候选药物康替唑胺。
公司利用前药设计技术在康替唑胺的结构中引入了磷酸基团，显著提高了水溶性，并改善其药代动力学性质，得到了具有自主知识产权的噁唑烷酮类抗菌新药MRX-4，为患者提供注射用药的选择；公司利用软药设计技术对多黏菌素类抗菌分子进行了结构改造，使其更易代谢，得到的MRX-8新药有望克服传统多黏菌素药物肾毒性发生率高的缺点。
盟科医药作为全球抗生素市场的新玩家，想要在市场中分得“蛋糕”并不容易。能够获得业内众多企业的认可，在于技术平台的构建下的产品拥有的独特临床优势。
康替唑胺通过抑制细菌蛋白质的合成达到抗菌作用。细菌蛋白质合成包括起始、延伸和终止三个步骤。在起始阶段，核糖体50S亚基、30S亚基、mRNA及起始型甲酰甲硫氨酰tRNA（fMet-tRNA）结合，组装成70S起始复合物后才能进入延伸阶段。噁唑烷酮类药物可竞争性与核糖体50S亚基的P位点相结合，导致fMet-tRNA无法结合于该位点，从而抑制70S起始复合物的形成及肽键形成过程中肽链由A位向P位的易位。
与传统抑制细菌蛋白质合成的药物例如大环内酯类和四环素类不同，噁唑烷酮类不影响肽基转移酶活性，而只是作用于蛋白质合成的起始阶段。这一特殊的作用机制，使噁唑烷酮类不会与其他抗菌药发生交叉耐药现象。
▲来源：盟科招股书
优势一、对敏感及多重耐药的革兰阳性菌均有出色的抗菌活性
药融云数据显示，康替唑胺对中国和美国临床分离得到的革兰阳性菌，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌等均表现出良好的抗菌活性，其中对金黄色葡萄球菌的抗菌活性优于利奈唑胺。在已完成的首个针对复杂性皮肤和软组织感染的III期临床试验中，康替唑胺达到了和利奈唑胺相当的临床疗效。
优势二、安全性好
已完成的临床前和临床研究显示，康替唑胺未见肾毒性、肌肉毒性、骨髓抑制毒性、周围神经和视神经毒性等潜在风险，安全性优于已上市抗耐药革兰阳性菌药物。在某个重复给药28天的动物毒理试验中，已完成的临床试验显示，服用康替唑胺的患者发生与骨髓抑制相关的血液学毒性的概率显著低于服用利奈唑胺的患者。
优势三、耐药风险低
康替唑胺不容易诱发耐药，天然耐药频率低（<8×10-12）。连续传代试验结果显示，经过18代连续诱导，康替唑胺对MSSA依然保持敏感，而利奈唑胺对MSSA的MIC已升高16倍，并在第13代时已产生耐药。试验结果表明，与利奈唑胺相比，金黄色葡萄球菌对康替唑胺产生耐药的趋势明显降低。
▲来源：盟科招股书
除了已上市的康替唑胺，盟科医药还有其他的优秀在研品种，一定程度上得益于盟科医药在全球化视野下较早地建立起对抗生素领域的整体认知框架。
MRX-4作为康替唑胺的前药，其作用机制与康替唑胺一致。除其拥有与康替唑胺相同优势外，还有两个核心优势，一是可用于注射给药，满足不同患者的用药需求，二是其申请了单独的化合物和晶型专利，具有比康替唑胺更长的专利保护期。基于MRX-4全球的专利布局的剂型特点，拟开展MRX-4静脉注射剂型序贯康替唑胺片的全球多中心III期临床试验。
MRX-8为多黏菌素类的新型抗菌药，多黏菌素的作用机制为多黏菌素类结构中包含的阳离子及脂肪酸侧链与革兰阴性杆菌细胞外膜带阴离子的脂多糖和磷脂之间相结合，竞争性取代膜脂磷酸基团上的2价阳离子（钙离子和镁离子），从而导致细胞外膜溶解，使得细胞内成分外漏，最终导致细菌死亡。
同时，多黏菌素类透过细胞外膜后，可以进一步促进细胞内膜和外膜间脂质的交换，改变磷脂层的专属性，通过这种囊泡接触途径使细菌发生膨胀而发生溶解。此外，多黏菌素类还可能诱发产生活性氧，形成对DNA、脂质、蛋白的氧化破坏导致细菌死亡。
MRX-8对药物敏感和多重耐药的革兰阴性菌都有出色的抗菌疗效，对目前临床最严重的碳青霉烯耐药阴性菌仍然有效，解决了限制多黏菌素类药物使用最主要的不良反应——肾毒性，同时，相比传统多黏菌素类药物，MRX-8对肺部感染有更好的疗效。
从产品的价值上看，盟科医药发现多重耐药性抗生素行业是一个比他们想象中更艰难的行业，抗生素新药研发周期长，投资大；同时，回本周期长，市场前景狭窄，无法在短时间内获得回报，甚至要承担巨额亏损的风险。
诺华、赛诺菲、艾尔建等生物制药巨头先后退出，只留下中小型企业在政府和有关组织的资助下艰难前行，抗生素新药研发缺乏创新性、突破性进展的窘境，也正在削弱人类与耐药性细菌作斗争的能力。
而盟科医药选择了奋不顾身。
科研出身的盟科医药团队瞄准的是多重耐药性抗生素市场。做科研出身的袁征宇博士希望助力全球抗生素的研发事业遍地开花，产品选择了中美双报，让更多耐药性抗生素能够及时站走世界前端。
财务数据方面，2018年至2021年6月31日，公司并无商品化产品上市，因此没有任何收益，且由于康替唑胺加速推进研发进程，公司亏损较去年有所上升。
结 语
康替唑胺的上市,盟科医药依靠内部自生力量,填补了中国原研超级抗生素的空白。这个适时成功诞生的产品，使得盟科医药的“解决临床难题、差异化创新”的核心竞争力更进一步。
抗细菌耐药性一直盟科医药的主题，今天的抗生素种类比起三十年前，仍未有太大进步，但盟科医药仍然相信抗生素市场的活力。盟科将基于轻资产的模式，进一步深化新药研发技术，通过自主研发或外部合作优化和丰富产品管线，面对21世纪抗生素发展的挑战，盟科将继续深耕抗菌药物的耐药性研究，重视新一代抗菌药物的新靶标研究，同时持续发展新抗生素发现和开发策略。在实施这些抗生素发展策略时，希望政府、学界和医药产业界发挥各自的优势助力研发。在愈加紧迫的抗生素耐药性现状和国内外不同的激励机制下，也希望盟科医药的抗生素研究开发和应用获得更多可喜进展！
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据：www.pharnexcloud.com；
盟科医药创始人袁征宇：在抗菌药前线，打一场持久战|宁静访谈录302期
https://mp.weixin.qq.com/s/md4Al4eMRhbcGD-RblZG4A；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
盟科医药招股书；
盟科医药官网公告；等等。
<END>
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