美国药典新通则<1220>分析方法生命周期-解读

美国药典

药事纵横

2021/11/09

4052

1、背景介绍：

2021年11月1日《美国药典-国家处方集》（USP-NF）新收录通则<1220>分析方法生命周期（Analytical Procedure Life Cycle）,并将于2022年5月1日生效。该通则不是新技术和新方法，而是引入了分析方法生命周期的概念，质量源于设计，该通则让大家从分析方法开发时即关注于整个生命周期的方法设计。药典已收录的关于分析方法的活动包括分析方法验证、分析方法确认和分析方法转移关注的均是一个特定的点，而分析方法生命周期关注的是一个整体，怎么保证分析方法在整个生命周期内均能满足目的使用。通则分别从分析方法开发、分析方法资质确认以及分析方法使用三个阶段分别阐述如何在分析方法整个生命周期内对检验方法进行管理。

2、通则中引入的概念

ATP(Analyticaltarget profile)分析目标概要即为了满足目的用途分析方法所需要达到的要求例如分析方法要求的准确度和精密度范围。

ACS(AnalyticalControl Strategy)分析方法控制策略即为了检验方法在整个生命周期内满足ATP所采用的控制方法例如系统适用性和平行样品。

MODR(MethodOperable Design Region)分析方法设计空间即分析方法参数在一定范围内变动，方法均能满足ATP例如方法的耐用性。

3、分析方法开发阶段

基于生命周期的分析方法开发需采用质量源于设计以及风险管理的理念。首先需要确定检验方法的ATP，然后根据知识、经验以及对物料的了解确定能够满足ATP的检验技术。分析方法开发的目标即为筛选样品制备以及仪器参数，使检验方法能够尽可能的准确和稳定。分析方法的建立包括分析程序、初始的方法控制策略以及平行样品策略。

分析方法程序建立之后需要对检验方法在整个生命周期内产生可靠的检验结果的风险进行评估，风险评估的目的是识别检验方法可能存在的风险以及对风险进行控制，从而保证检验方法在整个生命周期内满足ATP。风险评估的形式可以是正式的也可以是非正式的。风险识别阶段需要考虑可能使检验方法产生变异性的所有因素包括：样品/对照品制备、仪器设备参数以及实验环境（温度、湿度等）。可以使用工具辅助风险识别例如鱼骨图和热区图。风险识别之后，需要对风险进行控制例如平行样品策略和分析控制策略。

风险识别鱼骨图

风险识别热区图

4、分析方法资质确认（Procedure Performance Qualification PPQ）阶段

分析方法完成建立以后，需要经历资质确认阶段，它包括方法验证、方法确认和方法转移，资质确认的目的是确认方法是否能够达到ATP要求，从而与使用目的相匹配。分析方法资质确认是分析方法周期内的一个重要的里程碑，如果分析方法不能通过资质确认，分析方法需要回到方法建立阶段重新调试方法，再进行确认。当完成确认之后，根据确认结果完善方法的控制策略（ACS）以及方法的平行样策略。

5、分析方法使用阶段

分析方法使用阶段需要继续监控使用方法，保证方法能够持续满足ATP，监测手段包括：常规监控、分析方法控制、检测结果的控制图以及对分析方法的变更进行控制。

常规监控：

分析方法常规监控包括对分析方法系统适用性失败、稳定性趋势、分析方法原因导致的OOS结果等数据进行分析，识别出可能的风险，并对其进行调查以及制定预防措施。

分析方法控制：

分析方法控制包括运行控制样品以及对系统适用性进行控制，控制样品可以理解为结果已知的样品、标准品或者加标准品的样品，由于控制样品结果是已知的，所以它可以检测出分析方法是否发生了偏移，分析方法是否还能达到ATP的要求；系统适用性包括系统的精密度、分析方法的信号噪音比、分离度和拖尾因子等信息，这些信息可能与ATP没有直接的关系，但是对其进行监测可以让我们能够在样品分析之前识别风险以及采取行动例如更换色谱柱等。

检测结果的控制图：

检测结果的控制图是一个检测结果随时间变化的折线图，图中包括限度以及平均值等信息。无论分析方法如何设计，检测结果均会有一定的波动，波动的原因包括工艺原因和分析方法原因。控制图可以检测到测试结果的异常波动例如：长期的漂移，异常的波动等。出现异常波动需要对波动原因进行调查，确认是工艺原因还是分析方法原因，如果使分析方法原因需要对分析程序进行改进和制定控制策略。