新兴给药系统的误解-口溶膜优点和局限性

给药系统

药事纵横

2021/07/12

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介绍

口溶膜（OTF）是用于局部或系统地在口腔中或通过胃肠道吸收提供治疗的含药聚合物薄膜。OTF是一种有吸引力的给药系统，具有剂量灵活和易于使用等优势。OTF能够快速释放药物并能促使药物直接进入体循环系统，通过口腔黏膜和/或舌下吸收，可以避免药物暴露在胃肠道环境中，并释放出更大比例的API。

OTF在上世纪70年代就已经作为药物递送系统使用，由于其剂量、包装和薄膜的稳定性提高，受欢迎程度近年来飙升。吞咽困难的患者占总人口的37%，对OTF的需求也在不断增长。目前市场只有大约10种OTF产品，没有一种是仿制药（表1）。虽然数量较少，但这些OTF可以治疗多种疾病，如偏头痛、精神分裂、阿片类药物依赖、疼痛、恶心和呕吐。OTF给药系统是成功的，未来可能会有更多的药物适用于口溶膜。吞咽困难患者通过OTF药物获益更多。由于人类寿命的延长，老年人口数量不断增加，这将推动OTF的市场增长。

由于OTF设计背后科学的进步以及OTF市场估值的预期增长，OTF正变得越来越流行。很少有公司对这种新型给药系统有透彻的了解，也很少有药物开发人员精通优化OTF药品开发和克服OTF生产局限性所需的方法。基于在Avomeen开发各种给药系统的经验以及在OTF方面的专业知识，将全面回顾OTF的研发和生产，以及设计和生产OTF存在的误解、优点和局限性。

OTF概述

OTF有两大类：口腔黏膜和口腔分散膜。口腔黏膜放置在舌上或舌下，或脸颊内侧。作为黏膜粘合剂，粘附在口腔内部，并通过黏膜（即舌下或脸颊）将药物缓慢吸收进入患者体循环。并因此能够避免首过效应和药物在胃酸环境中降解并能够很快发挥作用。

相反，口腔分散膜是非黏液性的，被设计成在于唾液接触时立即分解。主要有“口腔崩解膜”和“口腔溶解膜”两种，这两种口溶膜在口腔中解体但在身体的不同部位溶解。口腔崩解膜往往用于难溶性药物，并在口腔中崩解，然后溶解在胃肠道（GI）中吸收。口腔溶解膜一般是水溶性的，在口腔中同时崩解和溶解。口腔溶解膜所载的药物部分在口腔中吸收，大部分在胃肠道中吸收。

处方和生产

OTF制剂质量标准与片剂和胶囊制量标准有很大的区别。与片剂和胶囊相比，OTF有更多的局限性。片剂和胶囊可以是大的或小的，固体的或凝胶态的，也可以有添加剂，以提高稳定性和溶解度。另一方面，OTF处方设计必须强调的一点--产品是一个小聚合膜。OTF需要考虑薄膜的尺寸和厚度、药物与聚合物的比例、粘度、柔韧性和抗拉强度。除了基本的物理性质外，OTF的处方也是由药物的理化性质、所需的药物剂量和OTF的释放类型共同决定的。

根据有机感受器、机械和性能属性进行更详细的表征。感官属性包括对感官有吸引力的性质，如尺寸、透明度、颜色和味觉。这些性质不会影响药物的性质，但会影响病人对OTF的接受程度。机械性质，如断裂伸长率、抗撕裂性和耐折性等对生产工艺以及病人对OTF的处理和运输至关重要。根据具体的成分，这些特性因膜而异。最后，性质属性（如OTF的均匀性、有关物质和崩解/溶出速率）将表明药物在体内的性质。除了性质测定外，药物的含量均匀度、纯度和稳定性的评估在开发和生产过程中也很关键。OTF生产可以通过多种方法实现，溶解浇铸和热金属挤压是应用最广泛的方法。其中多种方法中需要使用有害溶剂。由于这个原因，一种称为水性浆料浇铸的新方法越来越受欢迎，因为不需要使用化学试剂。

误解

关于OTF最常见的误解之一是崩解和溶出之间的区别。根据定义，当药物进入溶液（如唾液）是发生溶解，而当薄膜破碎成碎片并分散在口腔中以便于吞咽时发生崩解。另一个常见的误解是OTF只能装载水溶性药物。相反，最近的研究表明，将水溶性差的BCSII/IV药物加入至在胃肠道中溶解的口腔崩解膜中。相比之下，BCSI/III类药物相对更容易装载进入薄膜中。这些倾向于在口腔中同时崩解和溶出。因此，药物的溶解度决定了OTF的性质（如在体内的溶解位置）。

优势

事实上，即使溶解性差的药物也可以加入OTF中，这增加了OTF给药平台的实用性，但OTF的主要优势在于属于患者友好型制剂。OTF比其他药物递送技术具有更大的表面积，这使得润湿、崩解和溶出更快。OTF给药不需要水、咀嚼或吞咽，唾液足以分散或扩散药物。OTF还可以设计成具有令人愉悦的颜色和味道，使得制剂对幼儿更具吸引力。可以认为OTF是一种“精准药物”，具有单模穿孔，计量精确且具有灵活性。剂量灵活非常适合儿科用药，因为儿童需要比成人更小、更可变的剂量，但OTF也可能对需要服用部分剂量药物的成年人有吸引力。此外，那些通过OTF接受药物治疗的人会发现这些薄膜易于运输和处理。

OTF的最终形式使它们能够快速生产，随着不需要溶剂的无粉水性薄膜生产的发展，生产商可以选择全天候生产。这个工艺是有效的，只需要混合和浇铸两步，而生产片剂和胶囊要复杂得多。鉴于其载药量小的性质，OTF非常适用于尚未开始生产大剂量的开发中的药物。专利到期药物也是OTF的主要候选药物，因为新的口腔薄膜申请的批准将使得这些药物获得额外的3年的市场独占期。

限制

与其他剂型一样，OTF也有自己的局限。OTF装载难溶性药物仍处于起步阶段。片剂和胶囊可以携带药物溶解的成分。相比之下，OTF是一种更简单的药物递送系统，主要依靠聚合物来增加药物的溶解度。为了扩展OTF技术的能力，科学家们正在探索有前途的新粒子工程技术，以寻找增加水不溶性药物在OTF中溶解度的新方法。OTF的另一个限制是只有10-20mg的载药量。此外，OTF的表面积较大使得该剂型对湿度和温度更加敏感。幸运的是特殊的包装可以在各种条件下储存OTF。

OTF生产的另一个调整是OTS的检测。USP没有制定任何官方方法或专论来测试特性，例如黏膜粘附、崩解或溶解。例如，一个原因是科学家们无法就薄膜何时完全溶解达成一致，这是一些OTF溶出检测的终点。因此，决定哪些测试最终能评估特定的OTF产品或如何解释测试结果并不是那么简单。遗憾的是，无法从USP规定的片剂和胶囊设计的崩解和溶出检测中得出优化OTF检测的指导。

这些药物递送系统与OTF有很大不同，主要是因为它们在剂型和终点确定方面存在差异。然而，在Avomeen，我们拥有开发包括OTF在内的众多新型给药系统的经验，并且精通克服与生产产品相关的挑战和未知因素的策略。我们基于科学的方法根据OTF成分的组合化学特性系统地进行选择。

最后一个检测挑战是标准的非生物方法不能充分捕捉薄膜制剂或药物的体内行为。检测中使用的水或生物相关介质不能完美模拟口腔中的唾液，也不能准确模拟来自舌头和上颚的机械应力。溶出度检测需要反映每个患者口腔中存在的不同体积的唾液。随着将更多难溶性微粒和纳米颗粒纳入OTF的能力将不断增强，已发现许多溶出检测并不充分。虽然目前使用流通池在该领域具有卓越的区分力，但其方法可能会进一步扩大我们检测OTF装载的难溶性药物的能力。

很少有医药公司真正用于开发、检测或转移OTF所需的能力和专业知识。然而Avomeen在开发处方和驾驭监督OTF药物开发的监管系统方面的经验使我们做好了掌控这一复杂局面的准备。需要药品开发人员采用的散弹枪技术需要较难的试错过程，而Avomeen采用有效、更具有针对性的技术，根据OTF的化学特性选择组成。

总结

OTF一种新型给药系统，与传统的的给药系统（如片剂、胶囊和糖浆）相比，具有许多优势。MarketResearch Future预测全球口溶膜市场将在2018-2023年之间以10.50%的复合增长率增长。相比之下，另一位消息人士预测，包括OTF在内的所有新型给药系统的全球市场将在同一时间以2.9%的复合增长率增长。

与这种方法相关的局限性在很大程度上是由于OTF在药物开发中使用的新颖性。更多的药物被开发或重新适应OTF形式，解决这些局限的方案自然会出现。虽然有些因素是静态的--如薄膜的载药量--我们不认为这些是限制，而是优先迎合特定患者群体的属性。儿童和老人是使用OTF的主要群体。进一步地研究将扩大OTF的潜在应用，使这种新型给药系统成为所有药物的标准剂型。