长文深度解析：国谈结束，国产创新药未来如何走？

尽管发展历史短、差距大，但国产创新药的崛起，已然形成创新的新势力，以往独家进口新药垄断国家谈判的趋势得以打破，此轮国谈也首次出现了中外企业在多个治疗领域创新药同台竞争的局面，如肿瘤靶向、PD-1、HIV和丙肝药物。每一个外资进口产品降价逻辑，背后一定有一个或几个国产创新药，但进口药品极端降幅正在逐步削减国产创新药和仿制药的核心竞争力，对刚刚起步的国产生物制药而言，国产创新药的未来如何走？

自2015年，在一系列创新驱动政策推动下，我国医药格局发生重大变化，逐步开始出现第三新型板块，即国产创新药，改变了近几十年来国产仿制和进口创新长期主导的两板块，组成新的三大板块：国产仿制，进口创新药和国产创新药。根据IQVIA数据，目前国产仿制和创新药比例大约保持在80% 和20%市场份额，在创新药中，以进口为主，国产创新药比例还非常小，关于国产创新药话题讨论真正进入行业关注视线还是在2016年之后。其实在国产创新药中，早期创业、致力创新药的领军企业有信达、百济神州和深圳微芯生物科技等，其研发和临床能力是其核心竞争力。另一大类就是有销售团队和经营药品的大药企，典型的就是恒瑞和正大天晴，他们在创新药领域的提早布局在大药企里面走在行业的前面，其他企业很难与其比肩，比如，石药、齐鲁、豪森等企业属于仿创结合，而且短期能够获批形成生产力和利润的主要仍以仿制药为主。更值得关注的是一批从2018年开始，得以迅速发展的生物科技公司，如君实生物、歌礼制药、华领医药、君实生物、基石药业、复宏汉霖、亚盛医药等。本文会重点讨论。01.系列政策推动国产创新药正式步入快速发展轨道医药行业是高风险、高投入同时也是高度监管的行业，在我国做创新药，产品、资金、人才和政策，都缺一不可。虽然在生物制药领域，企业是新药研发的主体，但其快速发展离不开系列创新驱动政策和资本的支持。2015和2017年两办联合发文鼓励中国医药创新发展，对推动我国医药产业创新发展具有里程碑意义。国家两个最高层办公厅一起工作发文是非常少见的，可知我国政府有关部门已经意识到医药改革创新已经走到了深水区，国产创新制药发展是我们摆脱依赖西方国家技术垄断和脱掉“仿制大国”帽子的一个重要措施。2015-2017年期间，由于政策推动，企业研发的投入明显增加，创新政策的第一批获益者来自15个一类创新药，并陆续获得批准生产，包括埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺、康柏西普等。2018年国家药监局批准新药大约54个，其中国产一类新药占9个，我们预测2019年也会保持同样水平，甚至上升。更值得一提的是，在2016-2018年整体临床实验中，进口药品不再占据过去的主导地位。仅仅来自国产生物制药的申请新药临床试验就占据45%的份额，包括其他国产创新药，总比例为70%，相比2012-2015年上升了15%。与此同时，国产创新药的研发比例逐年上升，以恒瑞、复星和正大天晴三家为例，2017年平均为12%，而在10年前，我国行业研发平均数据大约为2-3%。对国产创新进行源头上支持的是我国的“国家科技重大专项”。2008年以来，在中央政府统一领导下，由科技部、发展改革委、财政部三部门统筹推进和卫健委科教司等组织实施下，截至2019年7月，“重大新药创制”累计达139个品种获得新药证书，其中1类新药44个，数量是专项实施前的8倍。在今年7月底，“重大创制专项”新闻发布会上介绍：重大专项实施十余年来，在10类重大疾病领域，立项1000余项，经费支持达200亿元，产出了一批重大标志性成果，实现了重点领域的跨越式发展，提升了我国的自主创新能力，我国药物创新技术体系初步建成。在人才吸引上，继2008年国家“千人计划”实施以来，海外的一些医药科学家和科研人员，揣着振兴祖国的情怀和创业精神，回国创新越来越多。而公司的高管团队多数来自总部或中国的跨国药企任职专业人员，他们都非常专业，大多数都具备丰富的产业和政策经验。在获取资本上，2018年4月港交所上市新政为未盈利医药生物公司融资创造了巨大的机会。2018年8月1日歌礼制药作为第一家敢于吃螃蟹的初创企业，获批首发上市，成为首家在香港交易所成功上市的未盈利生物科技公司，融资4亿美金。此后，一批未盈利的生物医药类企业相继赴港上市。截至2019年12月12日，已有13家企业成功在港上市。另据统计，截至2019年12月17日，已有24家医药制造类企业申请在科创板IPO。02.国产创新药发展前景和成长中的差距根据麦肯锡最新报告对中国医药市场前景预测，在下一个10年，至少有1个中国创新药企业将成为全球前10-15的国际制药巨头。谁能成为下一个中国的“华为制药”？分析外部宏观环境，总结有四大利好的发展趋势。第一是巨大市场前景。我国是全球第二大医药大国，今天中国已经成为全球老龄化最为严重的国家之一（2030年，65岁以上老人将超过2.3亿）。第二是医药科技创新已经纳入国家发展战略，创新驱动是医药高质量增长的重要引擎。第三是政策压力-仿制药“一致性评价”“4+7”带量采购等，倒逼企业开始创新，加速医药产业转型升级。第四是本土创新企业的崛起，在我国建设布局全产业链，并逐步提高参与全球化的竞争能力。在把握机遇的同时，国产创新尤其初创生物制药也面临巨大挑战，更确切地说，应该是处于成长过程中差距和痛苦。我们梳理一下主要初创生物制药的基本情况，主要特点为：一、大多数集中在上海，浙江，江苏，北京等城市，平均创业发展时间不到10年，企业总体规模小，但多数至少都有5-6个在研产品，处于不同的临床试验阶段，并不断充实在研产品线。二、初创生物获批产品相对单一，67%的生物制药专注肿瘤领域，其它为糖尿病、肝病、心血管和神经系统。同时创新产品同质化竞争更为激烈，产品之间缺乏差异化，赛道过于拥挤。如被认为最有前景的是PD-1 和PD-L1，今年3月，大约有45家公司正在研发PD1和PDL抗体，并开展了100多项临床试验。目前已经有5款获批，百济神州PD-1也将陆续获批。三、融资方式主要依赖风险资本和资本市场，与一大批国产企业不同，是从仿制开始逐步积累资金，逐步转型开始做创新药。由于创新研发药的成本高，收回成本时间更长，如何平衡投资人的短期盈利目标和创新药发展的长期目标是对初创企业的一大挑战。四、研发路径基本是License -in，即专利许可获得中国开发权，因此大多是跟随性创新的”me-too”产品，缺少原创性创新。五、由于刚刚起步，在创新药的市场份额很小，其增长率也低，贡献率也低。根据中国药促会最近一份分析，截至2019年半年报，虽有部分初创生物企业已有产品开始上市，但尚未见扭亏的公司。03.国产创新药的崛起和追赶，已经形成创新新势力即使发展历史短，差距大，但国产创新药的崛起，已经形成创新的新势力，势不可挡，并对我国医药行业产生较大的影响。国内一位知名中国工程院院士曾这样说过：“在医药市场，如果我们只有进口药，那就无法打破价格和技术垄断，就会永远受制。所以，有了自主研发的新药，就代表拥有自主定价权，因为可以通过竞价把价格降下来，最终把这些贵重的药变成平民老百姓切实可及的药物。对中国这样一个发展中国家来讲，意义是非常重大的。”我国创新型制药企业真正“发力”是在近几年。在2018年已先后在国内推出多个国产新型治疗肿瘤药物，打破了进口药物在这个领域的垄断，大幅度降低了这类药物的整体价格，让更多的国内晚期肿瘤患者得到生存获益。在本轮国家医保谈判中，国产创新药作用不容忽视。第一，由于本土创新药的迅速崛起，以往独家进口新药的垄断国家谈判的趋势得以打破。首次出现了中外企业在多个治疗领域创新药同台竞争的局面，如肿瘤靶向，PD-1、HIV和丙肝药物。12个国家1类新药谈进8个国产药 （但基本是有一定规模的企业）。第二，每一个外资进口产品降价逻辑，背后一定有一个或几个国产创新药。国产创新药对抑制外资进口药品的高昂价格，促进良性市场竞争发挥了积极作用。例如：受到贝达药业埃克替尼竞争，阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）从上市初的530元/片，逐渐下降到228元/片。受到康弘药业康柏西普竞争，诺华的雷珠单抗从上市初的9725元/支，逐渐下降到5700元/支。受歌礼达诺瑞韦纳和其他国产丙肝创新药的竞争，吉利德同类产品在美国定价8.4万美元，平均1天1000美元。其价格由50万元人民币降至6万元人民币。受信达信迪利单抗和君实特瑞普利单抗的竞争，PD-1的 K药比美国定价低53%，O药比美国定价低57%。04.翻五倍国产创新药在起跑线上正在失去了核心竞争力在推出系列创新驱动措施和医保谈判新方案时，行业意识到国家在解决重要民生问题的在过程中，也注意到一些新问题。参加本轮医保谈判都是继2017年目录调整之后，刚获批不久平均上市2-3年时间创新药，其中2018年获批上市进口创新药占本轮谈判品种近40%。2016年启动的药品审批审评制度改革，目的是为了缩短我国患者能在中国同步获得国外上市药品，同时也是从政策导向上鼓励我国研究创制新药，研发新结构药物。由于对于近十年已在欧美日上市但在我国未上市的临床急需药品开辟了“绿色通道”，简化进口药品的审批程序，甚至可以使用境外临床试验数据，免去进口药品在我国开展临床试验的部分时间。根据第三方独立调研，在创新药审批提速上，国产创新药平均审批时间比进口创新药晚了6个月，在某些同类品种的审批上，晚出时间甚至超出6个月 （排除因资料缺陷发补时间）。随着今后医保目录动态调整频率加快，我们将看到新药上市获批和医保目录调整的时间间隔将大大缩短。最新分析表明：进口创新药在中国的上市平均时间从2016年8.4年下降到2019年的4.6年，新药等待医保时间已经从过去的平均7年降到2年。按现有的政策趋势，进口药品将获益于新药上市时间缩短，进入医保目录时间缩短，多年外资药品不断呼吁的市场准入壁垒在2017之后已经逐步并基本清除了。接下来，在国家医保以药价降幅为主要目标的政策导向下，对于一些外资，相对容易接受“以降价”换取医保资格和以“医保”带动市场销售的策略。因为相比过去，减少市场准入时间机会成本，快速抢占市场先机，在很大程度上已经足以弥补降价不利方面。而对刚刚起步的国产生物制药，合理定价、进入医保、给予一定利润空间、保持可持续创新对一个新产品十分重要！由于起步较晚，自主研发创新药在临床上优势也许不能完全与进口药媲美，但可以通过发挥价格优势在竞争中取胜，这是行业共识，也是国家支持发展我国自主创新药的重要基础。但本轮国家医保谈判要求全球最低价，创新药部分平均降幅达60.7%，国谈后，中国部分进口药品价格成了国际药品市场的“价格洼地“。当同类进口药品拿出全球最低价，甚至更低价，国产创新药的核心竞争力-价格优势被很快削减了。以直接抗病毒DAA丙肝药为例，由于医保尝试采取竞争性谈判，最低价中标，规定2个最低疗程价格的药品进入目录，并规定2年的排他性。直接结果是其中一款进口丙肝药品的谈判价格已经降到全球中低收入国家有授权仿制国家中专利药的全球最低价。如2款药品与美国对比，分别相当于美国市场价格的5%-13%（第三方国际机构数据）。其超出底价，超常降幅，打破跨国药企全球定价规则，丙肝产品成了此轮谈判平均降幅之最药品！第一，我们谈本土企业发挥价格优势是在合理的定价框架下来谈医保准入，即使临床价值同等，面对超常降幅的价格战，触动国产创新药的研发，生产和经营的成本底价，由于还没有跨国公司全球规模经济和丰富的产品线以及分摊研发成本的内部机制，国产创新药是无法应对的，谈判出局失败是必然的。特别值得一提，初创企业初期都是依赖单一产品，抗风险能力不足，一项政策可以导致企业的成败。这里想表达的观点不是不降价，问题是选择什么样的降价方式。尤其随着国产创新不断涌现，今后同类药品中外同台竞争只会增加。建议国家这次竞争性谈判试点基础上，对今后开展创新性的谈判模式进行慎重探究。如国家基于国产创新药安全性和疗效的考虑，医保可以考虑采纳国际风险分担支付方式，即按疗效付费，即创新药物进入医保后，医保可以根据在临床上安全有效数据来付费。针对不同产品特点，医保考虑不同方式，而不能简单一刀切。第二，此轮医保谈判降价被业界称为“医保谈判悬崖”。在国际上，从药品的生命周期管理来看，“专利悬崖”指的是专利保护时间一到， 仿制药就上市，原专利药就快速形成断崖式的价格下降。这套制度设计在国际上实行数十年年，达到两个目的，既鼓励创新，又促进仿制。因此创新药都在专利期内的药品，在没有仿制药的情况下，确保研发专利药品的合理回报，其降价幅度是有限。本轮谈判涉及在中国上市不久的专利药，在仿制药未上市的情况下，要求全球最低价规则对所有创新药都不利，受挫的更重的是后续获批上市的同类国产创新药和仿制药，一旦上市，将面临极低价格的市场。极端降幅，国产创新药和仿制药的核心竞争力已经消失，并无法通过市场竞争促进创新形成良性循环，也不利培育发展我国的仿制药。麦肯锡的咨询报告显示，自2010年以来，外资专利药的发展速度已经是过了专利期原研药发展速度的10倍，过了专利期原研药由于受4+7集采影响，有些已经出现负增长。最新市场数据显示外资药企2018年平均增长速度为23%，而国产平均不到10%。再次说明在中国市场，创新药对外资的重要性。今天外资企业已经把中国市场的重要性等同美国市场，超出欧洲市场，从这轮大幅降价策略，已经看到外资药企在中国市场的策略已经发生很大改变，并重新审视中国机会，因此，我们可以判断今后中外创新药竞争医保资源将变的更加激烈。今天中国创新药距离世界先进水平还远，这也说明创新还需要支持。因为我们的药企都还很小，创新能力还比较弱，需要耐心，需要培养、和投资。政府在努力解决民生问题，在解决“有药可用，和用得起药”的同时，也充分发挥国家政策智慧和长远目标，关注国产创新药发展所需要的创新体系的“生态环境”。大家知道美国医疗模式不是学习的好榜样，但美国生物科技初创企业的发展经验是值得学习和吸收。早在70年代，德国在发达国家中属于最早国家之一认识到发展生物科技产业的重要性，政府相关部门包括科技部，通过类似我们国家的重大科技专项”鼓励企业申请研发经费，发展一批本土生物制药公司。但因为缺乏一体化跨部门的政策衔接和有效的制度安排，缺乏后续持续研发创新的投入，德国生物科技发展今天仍慢于美国。相反，90年代初期，由于美国创新体系注重最新科技成果快速转化，政府支持创新的灵活政策，加上早期的风险资本的投资，美国一批很小的初创生物科技公司得以迅速发展，从90年中，美国的生物科技发展已经走在世界各国的前列。05.国产创新药未来如何走？由于国产企业创新的能力比较弱，在短期内，将仍然会有较多的药品属于me too 或 me better, 因此，系列创新驱动政策既要鼓励原始和颠覆性的创新，也要鼓励跟随性的创新。中国新”到”全球新”还有很长的路要走，国产创新企业还在学习和追赶中，在曲折中艰难前进！未来我国由仿入创的创新药崛起之路，要从产品、资金、人才和政策四大方面出发。实施价值导向的国家医保战略性购买是未来医药产业的发展趋势，新药的临床研究不但要与市场需求的结合、更要与市场准入导向结合，在坚持研发最好的药，同时确保合理价格。创新需要勇气，需要十年磨一剑的创新毅力，科学创新的情怀。实现”由仿入创”, 中国未来将成为全球医药市场最重要的竞争之地。市场准入未来趋势是实现创新药每年医保目录动态调整，和国家实施价值导向的医保战略性购买。医保如何逐步深化腾笼换鸟，推动医药产业创新发展，如何将医保政策与医药创新政策有效合理衔接，如何通过有效跨部门的一体化创新产业制度安排，促进最新新药创新成果转化，等一系列问题需要深入探讨研究，这些讨论是有意义的，重要问题的关注都将鼓励和带动国产创新药的发展。