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<仿制药革命>3分钟带你了解药品一致性评价,很全很详细!

一致性评价
医药弼马温
2024/11/06
1999

仿制药一致性评价是对已上市仿制药进行的一项评估工作,其核心在于确保这些仿制药在质量和疗效上与原研药保持一致。具体来说,就是仿制药必须在质量和疗效上与原研药相匹配,以满足相同的标准。

进行已上市仿制药的一致性评价,实际上是在弥补历史上的空白。由于历史上对药品上市的批准并未强制要求与原研药进行一致性评价,导致部分药品的疗效与原研药存在差异。美国、日本等国家也曾经面临过相同的挑战,并花费了多年时间来推进这一工作。通过开展仿制药一致性评价,可以确保仿制药在质量和疗效上与原研药相匹配,使得它们在临床上能够替代原研药。这不仅有助于降低医疗成本,还能提升国内仿制药的质量,推动制药行业的整体进步,确保公众用药的安全性和有效性。

在《我不是药神》电影中,白血病特效药“格列宁”原研药与印度仿制药价格相差近10倍,在仿制药生物等效达到99%以上情况下,你会如何抉择?即便在如今的美国,仿制药也占据了90%以上的用药市场。

正如《仿制药的真相》书中所写:“世界各国政府已经面临一系列问题:人口老龄化,艾滋病蔓延,药价居高不下。它们哪里有钱给那些患者治病呢?克林顿给他们指了一条路。如今看来,印度制药公司是站在了天使那边的。”

对于仿制药笔者想说,因制作工艺不一样,所以药效也会不一样,生物等效从0%~100%不等,在临床上很小的差异也会导致治疗效果上的明显不同。也正是因为如此,我们需要监管其药效,即后来开展的仿制药一致性评价这项评估工作。

             药盒上印制的通过一致性评价标识LOGO



内容目录导航

🔺仿制药品一致性评价开展时间线(历史回顾)

🔺一致性评价的对象与实施阶段

🔺一致性评价中被仿制药品(参比制剂)的选择和确定

🔺一致性评价的研究内容(处方、质量标准、晶型、粒度、杂质)

🔺一致性评价的申报程序流程(境内使用相同生产线生产并已在欧美日上市的药品,哪个部门负责受理)

🔺一致性评价信息的检索与分析(常用的高效分析工具)

🔺一致性评价的复核检验与核查

🔺一致性评价工作组的建设与实施(一致性评价办公室的组织结构与职责部门)

🔺一致性评价工作开展的意义(这个老生常谈的,反正我是背下来了)

🔺一致性评价工作开展流程与图解(这张图可以收藏起来)

🔺药品在一致性评价中常见问题与解答(经典问答,入门必看的)



🔺仿制药品一致性评价开展时间线

其实,早在2012年,国家食品药品监督管理总局(CFDA)便启动了针对15种试点药品的质量一致性评价工作,涵盖了20家药品制造企业。随后在2013年2月,CFDA发布了《仿制药质量一致性评价工作方案》,并在同年8月启动了对75种仿制药与原研药质量对比的正式工作。然而,外界对这项工作的评价往往是声势浩大而实际成效有限。到了2015年8月18日,国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,将提升仿制药质量并加速其质量一致性评价列为改革药品审评审批制度的五大目标之一。当前阶段的关键任务是,在2018年底之前完成对2007年10月1日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价工作。2016年3月5日,CFDA转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,这标志着一致性评价工作实际上已经全面启动。


🔺一致性评价的对象与实施阶段

1. 对于在化学药品新注册分类实施之前获批上市的仿制药,无论是国内生产的仿制药、进口的仿制药还是原研药品的本土化品种,都必须进行一致性评价。

2. 所有在2007年10月1日之前获批上市,并被纳入国家基本药物目录(2012年版)的化学药品仿制药口服固体制剂,原则上都应在2018年底之前完成一致性评价工作。

3. 对于不属于上述第二点所述的化学药品仿制药口服固体制剂,药品生产企业可以自主开展一致性评价。一旦有首个品种通过一致性评价,那么在接下来的三年内,将不再接受其他药品生产企业对相同品种的一致性评价申请。


🔺一致性评价中被仿制药品(参比制剂)的选择和确定

1. 药品制造商在计划进行一致性评价的药品品种时,应根据《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》(食品药品监管总局公告2016年第61号)的规定来选定参比制剂。

2. 药品制造商应依据《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》(食品药品监管总局公告2016年第99号)的规定,将其选定的参比制剂向食品药品监管总局的仿制药质量一致性评价办公室(以下简称一致性评价办公室)进行备案。行业协会可以向一致性评价办公室推荐参比制剂,原研药制造商和国际公认的同类药物制造商也可以向一致性评价办公室申报参比制剂。一致性评价办公室将主动向社会公开备案、推荐和申报的参比制剂信息。食品药品监管总局将及时公布推荐和确定的参比制剂信息,药品制造商原则上应选择已公布的参比制剂来进行一致性评价。

3. 如果企业无法找到或确定参比制剂,应由药品制造商自行开展临床有效性试验。


🔺一致性评价的研究内容

   1. 在进行一致性评价时,药品制造商必须以参比制剂作为基准,进行全面且深入的对比研究。这包括对处方、质量标准、晶型、粒度、杂质等关键药学指标的对比研究,以及固体制剂溶出曲线的对比研究,目的是提高体内生物等效性试验的成功率,并为将药品特征溶出曲线纳入相应质量标准提供支持。对于符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第87号)的药品品种,药品制造商可以申报,经一致性评价办公室审核并公布后,允许采用体外溶出试验方法进行一致性评价。

   2. 对于需要进行生物等效性试验的药品品种,应遵循《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(食品药品监管总局公告2015年第257号)规定的程序进行备案,并根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)等相关要求进行试验研究。

   3. 对于没有参比制剂需要进行临床有效性试验的药品品种,应区分两种情况处理:(1)如果未改变处方和工艺,应按照一致性评价办公室的要求进行备案,并根据相关药品临床试验指导原则开展试验研究;(2)如果改变了已批准的处方和工艺,则应按照《药品注册管理办法》的补充申请要求进行试验研究。


🔺一致性评价的申报程序流程

   1. 药品生产企业在完成一致性评价研究后,需依据《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》(食品药品监管总局公告2016年第105号)提交申报:(1)国产仿制药的申报资料由省级食品药品监督管理部门接收,并负责本地区的补充申请资料受理、研制现场核查、生产现场检查,以及连续三批样品的抽取和送检工作。省级食品药品监督管理部门在完成这些步骤后,将资料汇总并报送至一致性评价办公室。(2)进口仿制药的申报资料由食品药品监管总局行政服务受理和投诉举报中心(以下简称受理和举报中心)负责受理,进行形式审查,并通知企业将三批样品送至指定药品检验机构进行复核检验。受理和举报中心在完成这些步骤后,将资料汇总并报送至一致性评价办公室。

   2. 在中国境内使用相同生产线生产并已在欧盟、美国或日本上市的药品,其申报资料由受理和举报中心负责受理;一致性评价办公室将通知食品药品监管总局药品审评中心(以下简称药审中心)审核原境内外上市申报资料,并通知食品药品监管总局食品药品审核查验中心(以下简称核查中心)对生产现场进行检查。经过一致性评价办公室的审核批准后,该药品将被视为通过了一致性评价。

   3. 国内药品生产企业若已在欧盟、美国或日本获得上市批准的仿制药,应按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(食品药品监管总局公告2016年第51号)的要求提交仿制药注册申请。药审中心将进行审评,一旦批准上市,该药品将被认为已通过一致性评价。


🔺一致性评价信息的查询与分析

国家药品监督管理局(NMPA)官方网站定期发布的每批数据是业内关注的焦点。然而,对于刚进入这一领域的新手来说,如何查询这些数据可能还有些陌生。因此,笔者特别汇总了多种查询一致性评价信息的方法,包括已通过一致性评价的药品查询、正在审评中的药品进度查询,以及尚未开始一致性评价的药品查询。这些方法旨在帮助大家快速、便捷地获取所需的数据。

①国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)

   进入官网---->热点专题(首页靠底部附近)-->仿制药质量与疗效一致性评价专栏---->信息公开---->通过一致性评价(审评)信息

②国家药品监督管理局(NMPA)

   进入NMPA官网-->选择"药品"---->"公告通告"能查到最新仿制药参比制剂目录并下载,或直接首页搜索文件"一致性评价"

③通过专业的一致性评价数据库进行查询<业内常用>

   以业内应用最为广泛的摩熵医药一致性评价数据库为例,笔者将从专业数据角度将一致性评价(未开始、已进入、已通过)高效查询的方法案列进行展示,相信诸位看完便能应对各种一致性评价数据的高效查询与分析。

▲一致性评价数据库查询与应用<审评分析>

   摩熵医药数据库包含了所有已通过一致性评价的药品规格以及待评价药品的完整数据,数据来源于官方经内部人员整理而成,旨在提供一个便捷的途径来查询已经通过一致性评价的药品规格数据。除了可以通过药品的基本信息、审评情况、BE试验、过评信息(首家、达5家、基药、医保、集采、289品种)检索外,其查询结果还可以按多种浏览维度进行展示,此外,该数据库还具备可视化动态面板展示、多维度图表分析与自定义内容下载功能。如下图所示。

在摩熵医药一致性评价数据库的搜索页面中可按如下字段进行筛选与查询

基本信息:药品名称/成分词、企业名称、规格、剂型、批准文号、最高进度日期范围、给药途径、最高进度、是否有推荐参比制剂、ATC分类、企业所在地。

审评情况:申报受理号、受理号承办日期范围、状态开始日期范围、审评结论日期范围、办理状态、一致性评价类型、审评结论、注册分类。

BE试验:临床试验登记号、临床试验公示日期范围、临床试验最新状态日期范围。

过评信息:过评日期范围、是否首家、是否达5家、是否基药、是否医保、集采批次、国家集采品种、289品种。

在该数据库动态面板中可实时查看全国最新的审评动态,包括近7天一致性动态、近7天注册分类动态、近30天首家品种、近30天过评达3家品种等信息。

   在摩熵医药一致性评价数据库的结果页面中可按品种浏览、品规浏览、企业浏览、项目进度等维度进行展示;可视化分析可按申报分析、治疗领域、剂型、品种、企业、BE试验申办品种、BE试验申办企业及全局动态面板等维度进行展示。


▲过评(通过一致性评价)药品汇总数据库查询应用<过评分析>

   摩熵医药-过评药品汇总数据库中收载了通过(含视同通过)一致性评价药品的全部数据,为查询通过一致性评价品规数据提供方便。在功能上与其一致性评价数据库基本无异,在字段内容上增加了上市许可持有人品种与中国上市药物目录集类别,同样支持多维度的浏览方式及下载功能。


🔺一致性评价的复核检验与核查

   1. 一致性评价样品的复核检验不受地域限制。对于同一品种的复核检验,原则上应由食品药品监管总局指定的统一药品检验机构负责(具体名单将另行公布);补充申请样品的复核检验也遵循这一原则。对于那些尚未指定复核检验药品检验机构的品种,企业应在提交申报资料前向一致性评价办公室提出申请,由一致性评价办公室推荐复核检验药品检验机构名单,并经食品药品监管总局批准后实施。

   2. 生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查工作,由核查中心负责总体的组织和协调。具体来说,对于国内仿制药的临床研究数据,由省级食品药品监督管理部门进行核查,核查中心进行抽查;对于进口仿制药的国内临床研究数据,由核查中心直接进行核查;对于进口仿制药的国外临床研究数据,核查中心进行抽查。在一致性评价技术评审过程中,如发现问题,一致性评价办公室可通知核查中心进行针对性核查。


🔺一致性评价工作组的建设与实施

   1. 国家药品监督管理局的一致性评价办公室承担着一致性评价的全面工作。该办公室负责组织专家对参比制剂进行审核和确认;对企业提交的一致性评价资料进行评估;并提供政策及工作流程的咨询服务。此外,它还负责协调药品审评中心就生物等效性试验和临床有效性试验的技术要求提供指导;协调核查中心就生产现场检查、研发现场核查和临床核查的技术要求提供指导;以及协调中国食品药品检定研究院和负责复核检验的药品检验机构就品种复核检验的技术要求提供指导。

   2. 一致性评价办公室还负责组建一个跨学科的专家委员会,涵盖药学、临床医学、药物经济学、统计学和法学等领域。该委员会的职责是为一致性评价办公室在品种选择、参比制剂审核和品种评估等方面提供专业咨询;审议参比制剂的选择结果和品种评估结果;并就一致性评价的整体规划、重大政策和技术问题提供决策建议。

   3. 国家药品监督管理局和中国食品药品检定研究院在其官方网站上设立了“仿制药一致性评价”专栏,定期更新一致性评价的工作进展,并公布参比制剂备案、品种申报、受理等最新动态,以全面指导和规范企业进行一致性评价。一致性评价办公室正在加快建立专门的信息平台,以实现工作流程的信息化管理,确保一致性评价工作的公开性和透明度。同时,各省级食品药品监督管理部门需根据国家总局2016年第106号公告的要求,监督行政区域内药品生产企业的一致性评价工作,并确保资料受理、现场核查、抽样检验、资料汇总和报送等工作的顺利进行。


🔺一致性评价工作开展的意义

   1. 提升药品疗效:确保公众用药安全、有效、便捷是基本要求。自新中国成立以来,仿制药在维护民众健康和促进医疗卫生事业发展中扮演了关键角色。尽管如此,我国部分仿制药在质量与疗效上与原研药仍有差距。通过一致性评价,可以显著提高仿制药的质量,进而确保药品疗效,满足公众的用药需求。

   2. 减轻医疗负担:经过一致性评价的仿制药在质量上与原研药相当。在临床实践中优先选用这些仿制药,能够有效减轻患者的经济负担,降低医疗保险费用,提升医保资金的使用效率。

   3. 提升医药产业水平,推动国际化:我国是制药大国,但在国际医药市场中,制剂产品的出口比重较小,主要原因在于制剂技术水平相对落后。通过一致性评价,可以提升我国药用辅料、包材及仿制药的质量,加速医药产业的优化升级,提高制剂生产水平,增强国际市场竞争力。

   4. 促进供给侧结构性改革:药品质量直接关系到供给侧的改革,即如何更好地满足市场需求和解决结构性问题。提高仿制药质量,实现与原研药的临床替代,将推动药品生产领域的结构性改革,改变原研药在部分医院药品销售中占比过高的现状,有助于降低整体医药费用,淘汰落后产能,增强仿制药的市场竞争力。医药企业通过参与一致性评价,也将促进创新,因为制剂是有效成分、辅料和包材的有机结合,一致性评价将激励企业深入研究生产工艺和辅料、包材,全面提升制剂水平。

🔺一致性评价工作开展流程与图解

   第一阶段:项目评估

●项目的市场价值

●竞争品种的多少

●是否有参比制剂

●评估需要的费用和周期

●咨询相关官员与专家

●项目立项确定进行

BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请:高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析,如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。

   第二阶段:药学研究(CMC)

●参比制剂的选择及备案

●购买参比制剂

●与参比制剂的质量对比(主要包含溶出曲线和杂质)

●药学等效判定

●处方工艺等的二次开发

●溶出曲线的对比

●处方工艺的确定及中试放大

●三批中试产品的工艺验证

●中试样品的质量和参比制剂的一致

●API的溶解性和渗透性研究(限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类)

●制剂稳定性和包装考察

●申报资料的撰写及整理,提供原始记录

   第三阶段:BE研究

    API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究,不能够豁免;

    BCSⅠ类或者Ⅲ类,符合豁免BE的条件可以不进行BE研究,否则就必须进行BE研究。

●BE研究方案的制定

●统计分析计划的制定

●Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定

●伦理委员会的审核

●在CDE的BE备案

●生物样品分析方法的验证

●招募受试者

●服用药物及生物样品的采集

●生物样品的分析

●数据管理及统计分析

●撰写总结报告


   第四阶段:项目申报

●交接资料与客户

●客户递交资料到省局

●省局初审

●省局研究现场核查及生产现场检查

●抽取三批样品

●一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验

●省局对临床试验数据进行核查

●样品复核检验

●资料汇总到一致性评价办公室

●获得一致性评价通过


🔺药品在一致性评价中常见问题与解答

1问:进行化药仿制药的生物等效性(BE)研究是否必须进行预试验?

答:国家药监局及相关审评部门并没有要求进行BE研究时必须进行预试验。然而,在实际研究中,我们通常推荐进行预试验,因为预试验可以帮助规避正式BE试验失败的风险,并为正式BE试验提供许多帮助。

2问:预试验是否可以不经过伦理审批直接进行?

答:这不仅不符合法规要求,也不符合伦理要求,因此是不可以的。

3问:预BE试验一般需要多少例受试者?

答:根据药物在人体内的变异性,预BE试验的受试者例数一般为6~12例。变异性越小,例数越少。

4问:如果预试验的结果初步判断为等效,是否可以将其纳入正式试验中?

答:不可以。首先,在BE研究的指导原则中明确说明预试验的结果不能纳入正式试验中。而且从统计假设的角度来看,预试验和正式试验是不同的统计假设。

5问:预BE试验的结果是否需要在总结报告中体现?

答:是的,如果进行了预BE试验,在制定正式BE试验方案时应参考预试验的结果,例如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等。在最终的总结报告中,预试验的结果应该有所体现。

6问:进行BE试验的受试者是否必须包括男女两性?

答:根据新的BE研究指导原则,除非仅用于特定性别的特殊药物,大多数药物的BE研究需要包括一般人群,即男性和女性。

7问:针对老年用药,指导原则要求尽可能纳入老年受试者,是否有例数要求?

答:根据新的BE研究指导原则,针对主要用于老年患者的药物,在进行BE研究时应尽可能纳入老年患者。但并没有具体的例数硬性要求,因此我们建议在方案中明确招募老年受试者,具体纳入的情况根据实际情况决定。

8问:如何估算BE试验的样本量?

答:BE试验的样本量主要受两个因素影响:药物API在个体内的变异性和试验制剂与参比制剂之间的差异。因此,估算样本量应根据文献和预试验的结果进行统计学估算。

9问:如果BE试验的样本量不足,是否可以增加?

答:BE试验的样本量是可以增加的,但必须在方案确定时就确定好,并按照事先约定的方案进行样本量的增加。如果试验方案没有约定可以增加样本量,试验结束后发现样本量不足,这种情况下是不能再增加样本量的。

10问:目前进行BE研究的费用大约是多少?

答:一般品种的BE研究费用大约在250万~350万之间。具体费用还要根据是否进行预BE试验、受试者的例数、不良反应的大小、生物样品的检测等多个因素来决定。对于高变异性药物(如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等),费用会大幅提高,需要根据具体项目确定。

11问:多规格的制剂是否只需要进行大规格的BE研究就可以?

答:一般来说,对于多规格的制剂,只需要进行大规格的BE研究,其他规格的制剂可以豁免。但前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成成比例,并且两者的溶出曲线相似。

12问:仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否适用于新的化药4类品种?

答:目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类药物,符合一定条件可以豁免BE研究,这是一致性评价的指导原则。对于新的化学药物4类品种,通常不适用于仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则。具体的评价要求和试验程序可能会根据药物的特性和监管机构的规定而有所不同。

13问:在BE试验中是否必须一次性招募所有受试者?

答:法规和相关指导原则并没有要求一次性招募所有受试者。但一般来说,在受试者例数不是特别多的情况下,为了试验操作的便利,通常会一次性招募所有受试者。

14问:对于长半衰期的口服常释制剂,如何设计生物等效性研究?

答:对于半衰期较长的口服常释制剂,如果试验设计了足够长的清洗期,仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。如果难以实施交叉试验,可以采用平行试验设计。无论是交叉设计还是平行设计,都应有足够长的生物样品采集时间,以覆盖药物通过肠道吸收的时间段。可以使用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。对于药物分布和清除个体内变异较小的药物,可以使用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物,不能使用截取的AUC评价生物等效性。

15问:什么是高变异性药物?为什么这类药物的BE研究比较困难?

答:高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%的药物。在BE试验中,个体间的差异对受试者例数影响较小,而个体内的差异对受试者例数影响较大。如果药物的变异性超过30%,将大大影响受试者例数。根据统计学的计算,如果双交叉试验的例数增加不多,建议采用双交叉试验设计;如果增加的例数很多,可以考虑采用重复试验设计的方法。无论如何,高变异性药物的BE研究费用和周期都比普通药物高。

16问:如何确定一个药物是否属于高变异性药物?

答:主要根据文献报道,许多药物的个体内变异性可以通过文献查询获得。如果无法获取变异性数据,可以通过预BE试验获得。

17问:进行BE项目的伦理审批需要哪些资料?

答:不同医院的要求可能不完全一致,但一般包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等。

18问:外用药是否需要进行BE研究?

答:一般情况下,外用药不需要进行BE研究。但如果药物通过透皮吸收到体内产生药效,并且可以测定血药浓度,那么可以进行BE研究。具体是否需要进行BE研究要根据具体项目具体分析。

19问:进行BE备案时,稳定性研究需要进行多长时间?

答:根据目前备案表的要求,化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据。一致性评价的项目进行BE备案时不需要提供稳定性数据。

20问:如果国内无法购买标准品,是否必须购买国外的标准品?

答:可以自行标定,但是这会比较麻烦。由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那样麻烦,可以直接购买并使用。如果国内无法购买到标准品,建议购买国外的标准品,并且要有相应的标准可参考,例如EP、USP等。

21问:目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限,是否可以在国外(如印度等国家)进行?

答:不可以。

22问:肠溶制剂属于口服常释制剂还是控释制剂?是否可以豁免BE研究?

答:肠溶制剂属于控释制剂。根据BCS分类,只有BCSⅠ类或Ⅲ类的口服常释制剂可以考虑豁免BE研究,肠溶制剂不属于口服常释制剂,因此不能豁免BE研究。

23问:目前Ⅰ期药物临床试验机构资源紧张,是否会放宽要求?

答:根据目前的政策,BE试验仍然必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行。根据目前的形势来看,很快可能会放宽要求。

24问:溶出曲线与生物等效性的关系是什么?

答:目前还不能确定溶出曲线与生物等效性完全对应。然而,当溶出曲线相似时,生物等效性的概率大大提高。溶出曲线是控制产品质量的重要手段,因此必须进行溶出曲线的研究。

25问:已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办?

答:由于化药6类已经是申报生产的品种,已经进行过工艺核查。如果工艺发生较大变化,原先的批件相当于作废,只能按照新的备案制重新进行申报。

26问:原研厂家的国内地产化产品是否可以作为参比制剂?

答:原研厂家的国内地产化产品如果与原研产品一致,可以作为参比制剂。但需要原研厂家提供证明其一致性。

27问:药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号吗?

答:参比制剂可以是不同批号的产品,但在BE研究期间不允许更换批次。

28问:如果参比制剂只有500mg,而试验制剂是250mg,是否可以口服两片试验制剂?

答:这要根据药物的药代动力学参数来确定,结合具体情况进行分析。目前大多数专家认为可以。

29问:在美国橙皮书中,参比制剂有相应的规格,如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致,是否可以选择没有列入参比制剂的规格作为参比制剂?

答:目前的技术指导原则推荐使用原研药物作为参比制剂,建议选择与列入参比制剂的规格相同的制剂作为参比制剂。

30问:如果原研厂家最早开发的剂型是片剂,后来又开发了胶囊,应选择哪个作为参比制剂?

答:如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究,可以作为参比制剂。但如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的,通常胶囊不能作为参比制剂。

31问:什么是BCS(生物药剂学)的分类?

答:BCS(Biopharmaceutics Classification System,生物药剂学分类系统)是根据药物的溶解度和肠道膜通透性将药物分为四类的科学框架。


32问:如何查询药物的BCS分类?

答:一般常见的药物可以通过查阅文献获得BCS分类。只有少数药物无法查询到BCS分类。如果无法查询到分类,可以通过预BE试验获得相关信息。

33问:什么是生物等效豁免?

答:根据BCS分类系统,药物被分为四类。BCS 1类和3类药物在满足一定条件的情况下可以申请生物等效豁免。

①对于BCS 1类药物,需要满足以下几点:

药物具有高溶解度;

药物具有高渗透性;

仿制和参比制剂都能够快速溶出,并且制剂中不含影响主要药物成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

②对于BCS 3类药物,需要满足以下几点:

药物具有高溶解度;

仿制和参比制剂都具有非常快速的溶出;

仿制制剂和参比制剂的处方完全相同,各组成用量相似。当放大生产和上市后有变更时,制剂的处方也应完全相同。

BCS的生物等效豁免不适用于治疗范围狭窄的药物和口腔吸收制剂。

34问:生物等效研究的总体设计是什么?

答:根据药物特点,可以选择以下试验设计:

两制剂、单次给药、交叉试验设计;

两制剂、单次给药、平行试验设计;

重复试验设计。

对于一般药物,推荐采用第一种试验设计,纳入健康志愿者参与研究,每位受试者按随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物,可以选择第二种试验设计,即在具有相似人口学特征的两组受试者中分别进行试验。第三种试验设计(重复试验设计)是前两种的备选方案,指将同一制剂重复给予同一受试者,可以设计为部分重复(单制剂重复,即三周期)或完全重复(两制剂均重复,即四周期)。重复试验设计适用于部分高变异药物(个体内变异≥30%),优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。

35问:生物等效研究中如何选择受试者?

答:受试者的选择应符合以下要求:

年龄在18周岁以上(含18周岁);

应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等;

如果药物拟用于两种性别的人群,受试者应有适当的性别比例;

如果药物主要拟用于老年人群,应尽可能多地纳入60岁以上的受试者;

入选受试者的例数应保证生物等效性评价具有足够的统计学效力。

受试者筛选时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。如果入选健康受试者可能面临安全性方面的风险,则建议入选适用于试验药物的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定。

36问:生物等效研究参比制剂的选择?

答:为了确保仿制药的质量与原研产品一致,仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂。

37问:餐后生物等效性研究

答:食物与药物同服可能会影响药物的生物利用度,因此通常需要进行餐后生物等效性研究,以评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。

对于口服常释制剂,通常需要进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂的说明书明确指出该药物仅可空腹服用(饭前1小时或饭后2小时服用),则可以不进行餐后生物等效性研究。

对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除非空腹服用可能存在严重安全性风险,一般建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如果有充分的数据说明空腹服药可能存在严重安全性风险,那么只需要进行餐后生物等效性研究。

38问:口服溶液剂生物等效性研究

答:对于口服溶液、糖浆等溶液剂型,如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料,可以豁免进行人体生物等效性试验。

39问:常释制剂(片剂和胶囊)及多规格生物等效研究

答:对于常释片剂和胶囊,建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。如果最高规格存在安全性方面的风险,在满足以下条件的情况下,可以采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究:

①在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征;

②受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似;

③受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。

如果同时满足以下条件,其他规格制剂的生物等效性试验可以豁免:

①试验规格制剂符合生物等效性要求;

②各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似;

③各规格制剂的处方比例相似。制剂处方比例相似是指以下情况:

不同规格之间所有活性和非活性组分的比例相似;

对于高活性的药物,即原料药在制剂中所占重量比例较低的情况,要求:

①不同规格的制剂重量一致(差异不超过10%);

②各规格使用相同的非活性组分;

③规格的变更通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

40问:上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择

答:在需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时,推荐采用原研药物作为参比制剂,而不是与变更前的产品进行比较。

41问:口服混悬剂生物等效研究

答:口服混悬剂通常需要进行生物等效性研究,其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同。

42问:调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择?

答:调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂。建议对调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究,一般不推荐进行多次给药研究。

在需要进行生物等效性研究来支持仿制调释制剂的变更申请时,建议采用原研药作为参比制剂,而不是与变更前的产品进行比较。

43问:调释制剂其他规格制剂的生物等效性?

答:如果以下条件全部满足,则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性:

1)其他规格制剂的活性和非活性组分的比例与试验规格的受试制剂相似;

2)其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同;

3)各规格制剂体外溶出试验的结果相似。建议至少在3种不同pH溶媒(例如pH1.2、4.5和6.8)中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性。

44问:咀嚼片生物等效性研究的给药方法?

答:咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书。如果说明书要求在吞咽之前先咀嚼,那么在进行生物等效性研究时,受试者需要咀嚼后吞咽给药。如果说明书中说明该药物可以咀嚼也可以整片吞服,那么在生物等效性研究时,要求以240mL水整片送服。

45问:生物等效研究的检测物质?

答:一般推荐仅测定原形药物,因为原形药物的药时曲线可以更敏感地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物,如果同时满足以下两点,则应同时进行测定:

1)代谢产物主要产生于进入体循环之前,例如源自首过效应或肠道内代谢等;

2)代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性,代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。

如果原形药物浓度过低,不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息,则可以使用代谢产物的相关数据评价生物等效性。

46问:生物等效研究预试验的作用?

答:在正式试验开始之前,可以在少数志愿者中进行预试验,用于验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间,并获得其他相关信息。

47问:生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析?

答:预试验的数据不能纳入最终统计分析。

48问:生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用?

答:(1)空腹试验:试验前夜至少空腹10小时。一般情况下,在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂。口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药。

(2)餐后试验:试验前夜至少空腹10小时。受试者试验当日给药前30分钟开始进食标准餐,并在30分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时准时服用试验药,用240mL水送服。

(3)服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水,其他时间可自由饮水。服药后4小时内禁食。每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐。

(4)通常最高规格的制剂可以一个单位(单片或单粒)服用,如生物样品分析方法灵敏度不足,则可在安全性允许的条件下,在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。

(5)试验给药之间应有足够长的清洗期(一般为待测物7倍半衰期以上)。

(6)应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。

49问:生物等效试验药物是否需要留样?

答:试验机构应按相关要求对试验制剂及参比制剂进行留样。试验药物应保存至药品获准上市后2年。


注:以上部分内容为2020以前编撰,与现行标准不符之处,请以现行标准为准。

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