2020 ESMO | 阿斯利康、默沙东、罗氏等最新肿瘤研究动态公布

日前，欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）2020年网络会议正在进行中，各大药企都在分享其最新的癌症疗法进展。新浪医药根据外媒报道，摘选了一下重要研发动态，与大家分享：

阿斯利康公布了抗PD-L1疗法Imfinzi治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的2项III期研究的最新数据。 ——PACIFIC研究：接受同步放化疗（CRT）后病情没有进展的不可切除性III期NSCLC患者，分配至Imfinzi或安慰剂治疗，最长疗程为1年。最新事后分析显示，Imfinzi显示出持续的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）益处。特别是，Imfinzi在这类患者中显示出前所未有的生存率，有近50%的患者存活4年。具体数据为：Imfinzi组4年总生存率估计值为49.6%、安慰剂组为36.3%。Imfinzi组的中位OS为47.5个月、安慰剂组为29.1个月。Imfinzi组4年无进展生存率估计值为35.3%、安慰剂组为19.5%。 ——CASPIAN研究：在ES-SCLC患者中开展。新的探索性亚组分析数据显示，Imfinzi+化疗组存活且疾病无进展时间≥1年（PFS≥12个月）的患者比例是化疗组的3倍多（17% vs 4.5%）。所有治疗组，在第1年年无疾病进展的亚组患者，有75%的机会在第2年仍然存活。相比之下，在第1年疾病进展的亚组患者，仅有10%的机会在第2年仍然存活。该试验在2019年达到了OS主要终点。与化疗相比，Imfinzi+化疗将死亡风险显著降低27%。

——Vibostolimab是一款抗TIGIT疗法。TIGIT是一个免疫检查点，与PD-L1一样，起到“刹车”作用，阻止T细胞攻击肿瘤。将2者联合用药可能具有协同效应。来自Ib期试验的数据显示，vibostolimab+Keytruda联合疗法在没有接受过PD-(L)1疗法、肿瘤表达PD-L1且肿瘤比例评分[TPS]≥1%）的NSCLC患者中疗效显著。 在所有入组患者中，联合治疗的总缓解率（ORR）为29%、PFS为5.4个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在肿瘤表达PD-L1且TPS≥1%的患者中，ORR为46%、中位PFS为8.4个月。在肿瘤表达PD-L1且TPS＜1%的患者中，ORR为25%、中位PFS为4.1个月。 在接受过一种PD-(L)1检查点抑制剂的患者中，疗效大幅下降，但仍显示出一定的联合用药益处。vibostolimab单药治疗的ORR为7%、中位DOR为9个月，vibostolimab+Keytruda联合用药的ORR为5%、中位DOR为13个月。 ——MK-4830是一款抗ILT-4疗法。研究人员正在各类实体瘤中评估MK-4830单药疗法以及与Keytruda联合用药。会上公布的数据显示，MK-4830具有可管理的安全性，并且在先前接受过多种疗法的患者中观察到持久缓解的迹象。在检查点抑制剂治疗后病情进展的患者中观察到最好缓解。 初步疗效数据显示：接受MK-4830与Keytruda联合治疗的患者中，ORR为24%。所有缓解均发生在先前接受过多种疗法的患者中，包括5例先前接受抗PD-(L)1疗法病情进展的患者（n=5/11）。部分患者接受了一年以上的治疗，有些患者仍在接受治疗。 ——MK-6482是一种HIF-2α抑制剂。会上公布的是一项II期研究，评估了治疗VHL相关肾细胞癌（RCC）和非RCC肿瘤的疗效和安全性。结果显示，在非RCC肿瘤中观察到最好的缓解率。 非RCC肿瘤数据：（1）在有胰腺肿瘤的患者中（n=61），确认的ORR为63.9%，包括4例完全缓解的35例部分缓解。（2）在有中枢神经系统血管母细胞瘤的患者中（n=43），确认的ORR为30.2%，包括5例完全缓解，8例部分缓解，65.1%的患者病情稳定。（3）在视网膜肿瘤的患者中（n=16），93.8%的患者有改善或稳定的反应。 VHL相关RCC数据：61例患者中，确认的ORR为36.1%，均为部分缓解，38%的患者病情稳定。治疗至产生反应的中位时间为31.1周，中位DOR尚未达到。91.8%（n=56）的患者靶病变体积减小。中位PFS尚未达到，1年无进展生存率为98.3%。中位治疗持续时间为68.7周，最小随访60周，有91.8%的患者仍在接受治疗。

罗氏公布了ipatasertib一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）III期临床研究的早期顶线结果，数据显示，在肿瘤中抑癌蛋白PTEN功能缺失的mCRPC患者中，达到了放射学无进展生存期（rPFS）共同主要终点。具体数据为：（1）在免疫组化分析确认为PTEN缺失的患者中，ipatasertib+Zytiga治疗的中位rPFS为18.5个月、Zytiga为16.5个月（HR=0.77；p=0.0335）。（2）在下一代测序确认为PTEN缺失的患者中，rPFS具有更大的差异，ipatasertib+Zytiga治疗的中位rPFS为19.1个月、Zytiga为14.2个月，这些患者在整个研究1101例患者中占比不足五分之一。 在更广泛的意向性治疗（ITT）患者群体中，ipatasertib+Zytiga组合的中位rPFS为19.2个月，在数值上高于PETN缺失患者的结果，但Zytiga组的中位rPFS达到了16.6个月，因此在统计学上表现更差（HR=0.84，p=0.0431）。 次要终点方面，ipatasertib+Zytiga在PTEN缺失患者和ITT患者中表现相当，PSA进展的中位时间分别为12.6个月和12.9个月，Zytiga在2类患者中均在8个月左右。此外，ipatasertib+Zytiga在2类患者中的ORR均为61%。 这些结果证实了ipatasertib在PETN缺失mCRPC患者中的治疗潜力。值得注意的是，在ESMO会议上，罗氏还公布了基因亚型乳腺癌患者的数据，显示将ipatasertib添加至紫杉醇没有明显疗效：ipatasertib+紫杉醇组、紫杉醇组的中位PFS、ORR、DOR均相同。该结果对“PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤患者是ipatasertib的最佳目标人群”提出了质疑。

ALK阳性NSCLC是一个利基市场，有多种靶向药物可供选择。此次会议上，辉瑞公布了下一代ALK抑制剂Lorbrena一线治疗CROWN研究的阳性结果，数据令人印象深刻，且缓解率非常有竞争力，特别是颅内肿瘤方面：颅内ORR为82%、颅内疾病进展时间的HR达到了惊人的0.07（相当于颅内疾病进展风险降低93%）。目前，中位PFS尚未达到。在横向比较中，Lorbrena仍然是佼佼者。

不过，与其他ALK抑制剂相比，Lorbrena显示出神经认知障碍的毒性特征，该药的高度脑渗透性可能解释这种影响，包括情绪变化和注意力受损。这可能会使Lorbrena在一线治疗竞争中处于不利地位。在找到更多生物标记物来预测治疗反应之前，将这些药物排序似乎仍然是一个悬而未决的问题，或是需要进一步的头对头临床试验。

靶向药物选择合适人群非常重要。会上展示了2款CDK4/6抑制剂（礼来Verzenio和辉瑞Ibrance）辅助治疗乳腺癌3期临床数据。结果截然不同，前者在monarchE研究中获得成功，显示将复发风险降低25%；后者在PALLAS研究中失败，显示完全无效。

2项研究都评估了最常见的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，目的是在辅助内分泌治疗中添加CDK4/6抑制剂来预防或延缓复发。手术、化疗、放疗、激素辅助治疗，这些方法可应用长达10年，并治愈多数患者，但仍有30%复发。monarchE研究使用临床和病理学风险因素（如淋巴结受累、肿瘤大小）进行指导，确保入组的是复发风险非常高的患者；PALLAS研究入组仅要求II期或III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者。2项研究均在标准辅助内分泌治疗的基础上，测试Verzenio或Ibrance治疗2年，均使用无侵袭性疾病生存期（iDFS）作为主要终点。

结果显示，monarchE研究的生存曲线显示出早期、清晰分离：中位随访15个月，Verzenio组和对照组2年iDFS率估计值分别为92.2%和88.7%，在统计学上存在差异，相当于2年内癌症复发风险降低25.3%，主要是防止了向骨骼和肝脏转移。总体而言，癌症远处复发的风险降低了28.3%（p=0.0085）。而PALLAS研究的生存曲线几乎看不到任何区别：中位随访23.7个月，Ibrance组和对照组iDFS率分别为88.2%和88.5%，次要终点没有差异。值得注意的是，Ibrance组有高达42%的患者因副作用退出治疗，而monarchE研究中Verzenio仅为16.6%，其中仅5%因腹泻停止治疗，而这被认为是Verzenio最令人不安的副作用。

2款药物在治疗转移性疾病中被认为疗效相同。但由于Ibrance在辅助治疗中错失目标，根据EvaluatePharma一致预测，卖方分析师已将2026年销售额由80亿美元下调了20亿美元，今年销售额预计突破50美元。Verzenio在Ibrance之后4年进入转移性市场，辅助治疗的成功将带来一个庞大的新患者群体，且尚未出现同类竞争对手，该药预计2026年销售额将达到37亿美元。

1、Imfinzi demonstrated unprecedented survival in unresectable, Stage III non-small cell lung cancer with an estimated 50% of patients surviving four years 2、#ESMO20: It’s not just Keytruda anymore — Merck spotlights 3 top early-stage cancer drugs 3、ESMO: Roche’s Akt inhibitor scores slight win over J&J’s Zytiga 4、Esmo 2020 – Pfizer's next-gen lung cancer drug impresses 5、ESMO 2020 – Lilly’s latecomer scores in early breast cancer