创新药投资——做时间的朋友 与时间赛跑

“Fast follow首先是“Fast”，其次才是“Follow”。

药物创新的重要性不言而喻。从宏观的层面，药物创新可进一步满足广大人民群众的临床需求，推动经济高速增长；从中观的层面，药物创新可进一步提升制药行业产能，推动行业高端、创新发展；从微观的层面，药物创新可助力有实力、有潜力的制药企业做大做强，为企业创造生存和发展的空间。

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖认为：“当下大部分的药物研发仍远远落后于疾病发展，这是一个重大挑战。创新者从来不敢停下脚步的原因在于，社会有需要，患者在等待。”

抛开宏观端，回到企业端，究竟中国制药企业应当选择哪一种研发模式，本文就此问题一探究竟。

新药研发模式

总的来说，新药研发包括三条路径，首创新药模式（First-in-class）、快速追踪新药模式Fast follow以及Me-Only模式。

表1 研发三种模式中靶点与化合物的区别

First-in-class模式是新药研发最高级的模式，即基于多年基础研究的原始创新，是真正的多学科、投资高、周期长、风险大的研发模式。根据FDA定义，被授予First-in-class的药物是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物。这要求制药企业在寻找靶点、确定靶点、优化化合物后抢抓时间，开展研究；同时不断挖掘产品，用更广阔和完整的格局来评价产品。数据显示，在一个first-in-class上市之前，已有大批同类研究在开展。因此，First-in-class的上市基于天时地利人和——不光拥有成功的运气，也要有竞争者失败的契机。

礼来亚洲基金合伙人林亮认为，以 “一行白鹭上青天”形容First-in-class再贴切不过。First-in-class即是一行白鹭中的第一只，前面一片漆黑，很孤独，后面却是黑压压的一片，压力很大。

Fast follow模式为模仿性创新，即对First-in-class药物的跟踪性新药研究，包括Me-too、Me-better、Me-worse和Me-best。Fast follow的共同特点为在不侵犯他人专利的情况下，在已有靶点的基础上，对新药进行较大的分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似，具有新治疗效果的新药物。

Fast follow本质是新的化学实体（NCE），具有自己的知识产权。其中，Me-too类药物对已有药物化学结构改变较小，在作用机理和治疗效果上与First-in-class较为类似；Me-better做的深入一些，药物化学结构变动较大，得到的化合物在药理、毒理、药代动力学角度更有优势；Me-worse顾名思义，即新的化合物不具备太多的优势；Me-best即显著优于First-in-class药物，但这类药物可遇而不可求，只有当首创药存在巨大的临床漏洞时，后来者方有切入机会。

Me-only是一种特殊的First-in-class，与First-in-class不同点在于， Me-only类的药物由于独特的构效关系和机理，很难被Me-too，确保了药物的长期盈利。但是缺点在于前期需要更加广泛的立项，前期风险较高。

中国制药企业采取的研发模式

（1）First-in-class凤毛麟角

就数量而言，据不完全统计，1999-2018年FDA共批准620个新药，而被授予first-in-class资格的仅194个，一年不足十个。

就支出而言，医药创新领域存在“双十”定律，即一款创新药的成功研发需耗费10亿美元，花费10年时间。2016年，塔夫茨研究所（Tufts Center）数据显示，first-in-class药物研发的平均成本高达26亿美元，当然，Tufts的研究将新药研发的资本时间成本与机会成本纳入考虑。例如一款药企研发成功了一款药物，但失败了9款药物，在Tufts的算法中，9款失败药物的成本亦纳入成功的药物支出中。

以双十为参考，即创新药一年的研发支出为1亿美金，约为7亿人民币。纵观A股市场，根据最新年报，2019年研发费用超过10亿元的制药企业屈指可数，仅有恒瑞医药（38亿元）、复星医药（20亿元）、上海医药（13亿元）、科伦药业（12亿元）、华东医药（10亿元）5家。因此，即使国内制药龙头，亦难以承担First-in-class药物的研发投入及失败风险，在原始创新面前亦举步维艰，如履薄冰。更不用提一些创新型企业在FIC开发中艰难度日，泽生科技砸锅卖铁开发纽兰格林，在2月12日被NMPA不予批准上市后，目前前途未卜。

图 1 2018年全球制药公司研发预算排行榜

因此，First-in-class究竟适合哪类制药企业呢？放眼全球，2018年，罗氏投入110亿美元的研发费用名列榜首；强生紧随其后，研发费用高达108亿美元；默沙东研发支出位居第三，达97.5亿美元。不得不承认，国际龙头制药企业在研发投入上毫不手软，不遗余力，我国制药企业的研发实力距离国际龙头企业仍有较大距离。

（2）Fast follow弯道超车

从资本、技术、人才等诸多角度分析，我国新药研发无法直接进入以技术领先性创新为主的阶段，必须经历模仿性创新阶段，因此Fast follow是国内制药企业首选的研发路径。以恒瑞制药为例，尽管被誉为国内创新药龙头，采用的策略却均是快速追踪，在PD-(L)1、BTK、CD47等热门靶点上均有布局。国外药企I期临床数据公布后，恒瑞快速立项；国外药企II期临床数据公布后，恒瑞已经申报临床了，速度之快令人瞠目结舌。这不得不提及恒瑞的发家史，恒瑞最早是以小分子首仿药而致富，在药物晶型的构建上拥有丰富的经验，这对于恒瑞转型创新药企奠定了良好的基础。而一旦药物上市，恒瑞庞大的销售军团一拥而上，迅速抢占市场。毕竟，1.4w人的销售团队战斗力可真不是“盖”的。

做时间的朋友，与时间赛跑

从Fast follow的角度，制药企业和投资者均须格外关注时间的紧迫性。

在PD-1抗体显示了广泛的临床疗效后，国内兴起了PD-1研发的热潮。抗体的Follow本身门槛较低，因为国内的专利环境规定同靶点、不同序列即为法规上的新药（Me-too），因此研发仅是相对简单的重复性工作。这导致国内PD-1抗体的申报如雨后春笋般出现。

但是，大量资源的堆砌却极可能导致企业的血本无归。FDA官员警告，PD-1领域研发泛滥，并指出默沙东仍然在K药上不断加大投资额。小企业与巨头的研发竞争本已无过多优势，更何况K药已上市许久。就好比“飞人”博尔特已跑出了50米，后来者想在百米追上谈何容易？这类研发企业和其投资者很有可能跟买彩票一样，乘兴而来，败兴而归。

低水平的重复研发并不能给制药企业带来良好的护城河。First in class的市场优势源于先发优势，首创药马太效应使得绝大多数Me-too、Me-better类药物只能在首创药的夹缝中生存。更可怕的是，一旦低成本、低价格的仿制药上市后，follower如果在疗效上不具有显著性优势，则市场地位更加岌岌可危。

有一条黄金定律值得参考，在首创药上市三年内的follower尚有一定市场空间；在首创药上市5年后的follower市场风险极大。这里不得不赞叹前人的智慧，Fast follow首先是“Fast”，其次才是“Follow”。

参考资料：

[1]How to improve R&D productivity：the pharmaceutical industry’s grand challenge

[2]Cost to Develop and Win Marketing Approval for a New Drug Is $2.6 Billion

[3]Cost of Developing a New Drug - Tufts Center for the Study of Drug Development

[4]恒瑞医药2019年年报