默沙东两项试验证实生物标志物TMB水平与患者最终疗效无关！

为了在超额利润的非小细胞肺癌市场占据一席之地，一些免疫肿瘤学公司已经转向研究生物标志物肿瘤突变负荷TMB。但是，肺癌巨头默沙东的最新数据显示，这一生物标志物的效用值得怀疑。

上周日在巴塞罗那召开的世界肺癌大会上，默沙东推出了两项探索性分析的结果，试验结果认为肿瘤突变负荷TMB似乎不能决定哪些患者从Keytruda+化疗组合中受益。

默沙东在其2期Keynote-021研究及其3期Keynote-189研究中研究了来自患者的肿瘤突变负荷TMB数据，这两项研究均检测了免疫肿瘤明星疗法Keytruda联合化学疗法，治疗先前未治疗的非小细胞肺癌患者。在两项试验中，该组合在具有不同肿瘤突变负荷TMB水平的患者中的疗效表现一致，并且默沙东并没有发现肿瘤突变负荷TMB与治疗组合引发患者反应、延迟疾病进展或延长生存的能力之间存在显著相关性。

默沙东高级副总裁兼全球临床开发负责人Roy Baynes博士表示，“事实证明，治疗结果确实不受肿瘤突变负荷TMB状态的影响。Keynote-189巩固了Keytruda联合化疗组合作为一线肺癌的治疗方案的实力，是一个重要的数据集，这些新的探索性结果将有助于为那些对肿瘤突变负荷TMB问题非常感兴趣的学术研究人员和医生提供相当好的指导。”

在免疫治疗进入临床实践后，肿瘤突变负荷TMB是最近几年继PD-L1以后一个比较好的预测指标。TMB反应了肿瘤患者组织中存在基因突变的个数。肿瘤患者组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常蛋白质，这些异常蛋白质也就越有可能被患者的免疫系统识破，从而激活患者自身的抗癌免疫反应，因此配合外部肿瘤免疫治疗获得的最终疗效也就越好。

Baynes表示，这些新发现对默沙东来说是个好消息，因为他们可以非常清楚地确定所有能够耐受化疗的患者都应该联合Keytruda进行治疗。然而，这份试验数据对于那些寻求将肿瘤突变负荷TMB作为细分患者族群的公司来说，并不是一个好兆头。更加不幸的是，对于那些公司来说，他们去年也没有多少证据可以指出肿瘤突变负荷TMB对于患者最终的疗效有明显影响。

这已经不是肿瘤突变负荷TMB第一次遭遇挫折。百时美施贵宝在其Checkmate-227试验中发现，肿瘤突变负荷TMB超过10个突变每Mb的非小细胞肺癌患者中，Opdivo 联用 Yervoy 能够将患者一年无进展生存率提高3倍以上（42.6%vs13.2%）。该试验也是首个证实肿瘤突变负荷TMB可作为免疫治疗效果预测标志物的前瞻性临床研究。

基于Checkmate-227中证明了Opdivo 联用 Yervoy 在无进展生存期上显著优于化疗的试验结果，百时美施贵宝递交了sBLA申请。但是，在2019年3月，新的数据显示肿瘤突变负荷TMB水平高或低的患者对最终的生存结果其实并没有差异，在与美国食品和药品监督管理局讨论后，百时美施贵宝不得不宣布撤回申请。

Baynes补充说，这并不意味着肿瘤突变负荷TMB在治疗选择中的作用就此终结。“我们仍然认为肿瘤突变负荷TMB是一个重要的研究领域，默沙东也正在进行相应的研究。”

参考来源：Merck analyses throw doubt on new biomarker's utility