《科学家》杂志：2018年最重要的生物医学技术进步

近日，《科学家》（The Scientist）网站对2018年的重大科学技术进步进行了盘点。今年，最令人印象深刻的成就包括：无人驾驶机用于生态学研究、双亲均为“父亲”的小鼠的诞生，以及利用人工智能来识别和检测癌细胞。

1、双亲都是“父亲”的小鼠

今年10月，中科院动物研究所的李伟课题组、周琪课题组和胡宝洋课题组联合在国际学术期刊《细胞·干细胞》（Cell stem cell）上发表研究论文，宣布首次实现了哺乳动物的孤雄生殖。

在这项研究中，研究人员通过对单倍体胚胎干细胞进行印记基因修饰，并利用该细胞进行复杂胚胎操作的方式，得到了世界上第一只双亲都是“父亲”的小鼠，虽然这些“双父”小鼠出生后仅存活了48小时。之前，该研究团队还成功培育出了双亲都是“母亲”的小鼠，而且它们健康生长到了成年，还能繁育下一代。

胡宝洋研究员在给《科学家》的一封电子邮件中写道，“孤雌生殖在自然界脊椎动物中很常见，如两栖动物、爬行动物和鱼类。然而，由两只雄性动物成功繁育是非常罕见的。我们的研究成果首次证实，即便在最高等的哺乳动物中，孤雄生殖也是可能实现的。”（详见：Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions）

2、可摧毁肿瘤的纳米机器人

今年2月，中国科学院国家纳米科学中心的研究人员在国际学术期刊《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）上发表论文，描述了一种内含药物的纳米级自组装DNA机器人，这款DNA纳米机器人能够在血液中运行，发现肿瘤，并且递送一种导致血液凝结的蛋白，从而导致小鼠中的癌细胞死亡、缩小乳腺肿瘤。

加拿大圭尔夫大学生物工程师Suresh Neethirajan（未参与这项研究）表示，“这项研究证实，对于癌症治疗而言，利用生物相容性的、可生物降解的和基于DNA的生物纳米机器人进行部位特异性的药物递送确实是有可能的。这涉及癌细胞表面的生物标志物，并且一旦识别到它们，就能递送特定的药物来治疗这种癌症。”

该研究论文的通信作者为国家纳米科学中心副主任、中科院纳米生物效应与安全性重点实验室主任赵宇亮教授、国家纳米科学中心研究员丁宝全教授、国家纳米科学中心研究员聂广军教授、美国亚利桑那州立大学的Hao Yan。

Hao Yan在发给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，这些作者们的首要目标是“找到一种设计能够用于人类癌症治疗的纳米机器人的途径。”（详见：A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo）

3、人工智能用于液体活检

现代癌症医学面临着两大挑战：在癌症还比较小的时候检出癌症，以及为癌症患者提供个体化的、动态的癌症护理。

人工神经网络可以处理大量的数据，识别出人类医生可能无法识别的模式，这使其成为筛选血液样本以寻找癌症征兆的强有力候选工具。目前，已有多个研究团队正在探索利用人工智能开发机器学习算法，以帮助破译血液中的微弱信号，这些微弱信号可以在早期阶段识别癌症，并提示癌症是否对治疗药物有实时反应。

迄今为止，设计用于检测血液样本中微量肿瘤DNA的机器学习算法在临床验证研究中表现出色，但是尚未有批准用于临床的自学习算法。通过直接从血液中寻找DNA、RNA和蛋白质的突变，这些机器学习算法在检测和监测癌症方面具有超过成像和组织活检的潜力。（详见：Artificial Intelligence to Boost Liquid Biopsies）

4、虚拟实验动物

计算能力是今年方法学创新的另一个核心。今年7月，由美国约翰霍普金斯大学的科学家Thomas Hartung领导的研究团队开发出了一款机器学习软件，该软件可以预测基于动物的毒理学筛选结果。该研究团队使用了来自数千次毒理学测试的数据开发了这个软件，并发现它预测动物毒理学检测结果的准确率达到了87%。相比之下，重复动物毒理学检测的准确率仅为81%。

在世界范围内，每年有数以百万计的动物被用于对人类和环境用途的化合物的毒性测试。研究团队希望，所开发的这款软件能够帮助减少实验动物的使用。

Thomas Hartung在发给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，“这并不意味着所有动物实验的结束，但却是朝这方面迈出的重要一步。”（详见：Machine Learning of Toxicological Big Data Enables Read-Across Structure Activity Relationships (RASAR) Outperforming Animal Test Reproducibility）

5、无人机用于生态学研究

当一些研究人员试图减少实验室动物的使用时，另一些研究人员则希望最大限度地收集野生动物的信息。如果使用得当，无人机是这项工作的关键。目前，研究人员正在利用无人机从事各种工作，从收集鲸鱼鼻涕，到检测海龟的整个种群大小和状况。

莫纳什大学生态学家Rohan Clarke表示，“在过去，收集野生动物信息的难度非常大。而现在，通过使用无人机，我们能够获得高精度和高准确水平的数据。”（详见：Drones Are Changing the Face of Ecology）

6、记录活体动物视网膜活动

解析将视觉信息传递到大脑的信号一直是个挑战，但是今年6月发表在《科学》（Science）期刊上的一项技术开辟了记录这些数据的新途径。由哈佛大学科学家Charles Lieber领导的研究团队开发出了一种超微型网状电极，这种超微型网状电极可以通过眼角注射入活鼠眼睛内，之后在视网膜上展开，并通过微丝传递视网膜接受刺激反应后的电信号。

以往，为了记录视网膜细胞的活动，研究人员倾向于从动物身上取出眼睛，解剖视网膜，并将其平放在微电极阵列上。而Charles Lieber开发的这款超微型网状电极可以停留在活体动物的眼睛内，对清醒动物完整的、功能正常的眼睛细胞活动记录持续数周时间。重要的是，这种超微型网状电极对小鼠视力的影响很小，而且实验动物可以在各项实验之间穿梭。（详见：A method for single-neuron chronic recording from the retina in awake mice）

7、三维立体基因表达的可视化

由于某些基因被激活的程度不同，相同亚型的神经元在不同的位置可能发挥非常不同的作用。为了更好地观察在组织切片中多基因表达的位置，斯坦福大学的科学家Xiao Wang及其同事开发了一种三维完整组织原位RNA测序技术，名为STARmap（空间分辨转录放大器读出映射），它集成了水凝胶组织化学、靶向信号放大和原位测序，能够同时分析完整、大样本中的多个目标RNA位置和丰度。

具体而言，研究人员首先在组织切片中使用一种技术扩增RNA靶标，该技术可产生数百个串联cDNA拷贝，每个拷贝带有一个独特的DNA条码。然后研究人员向样品中加入丙烯酰胺，扩增的cDNA与丙烯酰胺交联，形成组织水凝胶。然后将脂肪和蛋白质从凝胶中剥离，留下透明但仍保留结构的标本。最后，研究人员对放大的条形码进行原位测序，并使用共聚焦显微镜对单个点处的荧光核苷酸模式进行成像。

瑞典卡罗林斯卡研究所的分子系统生物学家Sten Linnarsson评论称，“他们展示的图像质量令人印象深刻，这是迈向真正三维基因表达分析的重要一步。”（详见：Three-dimensional intact-tissue sequencing of single-cell transcriptional states）。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：Top Technical Advances in 2018