亚盛医药Bcl-2抑制剂获批关键临床！逐鹿全球PPI市场！

亚盛医药 Bcl-2抑制剂

摩熵医药（原药融云）

2021/12/16

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12月14日，亚盛医药发布公告称，其原创1类新药靶向凋亡通路的蛋白-蛋白作用药物PPI的Bcl-2选择性抑制剂APG-2575治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的关键注册2期临床研究（APG2575CC201）获得CDE批准，这个关键性临床研究结果被CDE同意用于支持R/R CLL/SLL的上市申请。

截图来源：药融云全球药物研发数据库

由于难成药、且副反应较重，Bcl-2药物可谓几经波折。目前，全球仅有维奈托克（Venetoclax ）一款药物获批上市，但上市后该药的市场表现令人眼前一亮。而APG-2575已披露的临床试验数据显示，其或将成为Venetoclax 的有力竞争者。

关于PPI药物

PPI药物按照分子量可分为三类，包括小分子、多肽和抗体。PPI靶点无法被大分子穿透，小分子往往成为相关药物开发的可行选择，小分子药物的跨膜能力及细胞渗透性较好，能够到达细胞靶标。但蛋白-蛋白相互作用的界面表面积较大且高度疏水，表面也很少有凹槽或口袋导致小分子药物难以结合，另一方面作用于PPI的药物需要比传统小分子药物更高的分子量（＞500Da），这难以满足Lipinski提出的类药五原则，综合因素作用下小分子药物一直具有难成药性的问题。

后来蛋白质热点区域被发现，即分布在蛋白互作界面上的氨基酸残基，与小分子的大小相当，具备疏水性和较好的构象适应性，由此提供了PPI和小分子药物结合的可能。其中细胞凋亡通路相关的PPI靶点逐步体现临床上的抗癌功效，主要包括MDM2-p53，Bcl家族（Bcl-2，Bcl-xL/Bak，Bax）和IAP Caspases等。由于这三大关键通路均位于细胞膜内，小分子相较抗体和多肽具有更好的穿透性，因此靶向细胞凋亡通路的药物多为小分子PPI药物。

凋亡通道作用路径

亚盛医药，细胞凋亡靶点药物全面布局

经了解，亚盛医药是唯一一家拥有覆盖3条关键细胞凋亡通道的新药研发管线的公司：Bcl-2、IAP、MDM2-p53。亚盛医药目前的产品管线包括三种靶向针对Bcl-2家族蛋白的在研品种：APG-2575（慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、乳腺癌在内的多种血液肿瘤和实体瘤）；APG-1252（小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌及其他实体瘤）及AT-101（慢性淋巴细胞白血病）。

另外还有两种细胞凋亡靶点药物正处于Ib/II期临床试验阶段，即IAP抑制剂APG-1387（乙型肝炎、实体瘤）及MDM2-p53抑制剂APG-115（胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌等实体瘤）。

亚盛医药产品管线

图片来源：公司官网

APG-2575可与BCL-2或Bcl-xL竞争结合促凋亡蛋白，从而触发BAX/BAK寡聚化的下游级联、细胞色素c(Cyt c)/SMAC从线粒体释放和凋亡酶活化，导致癌细胞死亡。

唯一的PPI药物，上市第4年便突破10亿美金

Bcl-2抑制剂小分子药物除了其本身的难成药性之外还有一个问题是严重的副反应，其相关药物的研发可谓是几经波折。

诺华的S-055746以及PronAi Therapeutics的PNT-2258均折戟，艾伯维的navitoclax（ABT-263）也因为严重的血小板毒性而终止了开发。后来艾伯维开发产品维奈托克（ABT-199）也在开发过程中因“溶瘤细胞综合征”被FDA短暂叫停，但是最终成功在2016年获批上市，成为唯一上市的PPI药物。在上市之后的销售额增长迅速，上市4年收入超过10亿美金，证明Bcl-2抑制剂的临床需求。

来源：药融云全球销售数据库

维奈托克曾被授予5项“突破性疗法”资格认证，获批4个适应症。

来源：药融云全球药物研发数据库

其中，目前维奈托克与奥妥珠单抗的联合治疗在美国NCCN指南中已被列为一线治疗CLL/SLL的首选方案。同时维奈托克联合阿扎胞苷在NCCN指南中被列为不适合进行强诱导化疗的一线AML患者的首选方案。

维奈托克数据总结（引用自申万宏源）

另外，维奈托克也在二线BTK耐药或者不耐受的2L CLL患者中表现出较好的临床开发优势：

◆ 一项NCT02141282单药治疗二线CLL的2期临床共招募了91名此前接受过伊布替尼治疗的r/r CLL患者，其中55%（50/91）因为疾病进展，33%（30/91）因为副作用终止了伊布替尼治疗。平均随访14个月，患者ORR为65%（59/91），mPFS为24.9个月。

综合来看维奈托克具有良好的临床优势及多适应症开发潜力，但维奈托克也一直受到副反应肿瘤溶解综合征TLS的限制而制定严格的服用爬坡剂量。

◆ 维奈托克在初始五周的剂量爬坡阶段可能会导致肿瘤细胞快速减少，由此引发TLS。TLS指肿瘤细胞快速死亡并在血液中释放大量的钾、磷酸盐和尿酸，由此引发心脏或肾脏问题并导致肾衰竭，严重时可能危及患者生命。艾伯维制定的剂量递增时间表初始剂量为第一周每天20mg，爬升至第二周每天50mg，第三周每天100mg，第四周每天200mg和第五周每天400mg，此后维持每天400mg的剂量。

而根据2021年ASCO最新发布的APG-2575的临床I期剂量递增试验数据，在最高剂量水平1200mg仍然没有发现剂量限制性毒性（DLT），且未报告一例肿瘤溶解综合征，也未达到最大耐受剂量，表明APG-2575在同类药物中具有更优的安全性。与维奈托克的五周剂量递增方案不同，APG-2575的剂量在五天内就可以增加到400mg。