AMGEN的sotorasib，全球首款KRAS G12C抑制剂单季销售3600万美金！

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近期，Amgen公开了三季度财务数据，其中全球首款上市KRAS G12C抑制剂LUMAKRAS®/LUMYKRAS™（sotorasib）在本季度的销售额为 3600 万美元，截至第三季度末的累计销售额为 4500 万美元。LUMAKRAS 已被专业医疗结构和社区的 500 多名医生开具处方。

KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）基因是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，与非小细胞型肺癌、结直肠癌和胰腺癌关系密切。

同时，KRAS也是著名的“不可成药”靶点，其蛋白平滑的结构缺乏药物结合“口袋”，因此，尽管KRAS突变的致癌机制早在数十年前就被发现，研发人员也只能望“靶”兴叹。

直到2019年，安进公司靶向KRAS G12C基因突变的抑制剂AMG 510 （Sotorasib）数据披露，打破了KRAS靶点无药可用的局面。此后更多靶向KRAS的新药项目投入了研发。

KRAS基因是RAS家族三个成员 KRAS、NRAS 和 HRAS 之一。RAS是人类最早发现的原癌基因，也是人类癌症中最常见的突变致癌基因 (约27%)。而KRAS是RAS家族中致癌突变最广泛、研究数据最多、最为重要的成员，KRAS突变在胰腺癌 (90%)、结直肠癌 (45%) 和肺腺癌 (35%) 的发生率都很高。

但在三十余年的研究中，靶向KRAS的药物研究却迟迟没有获得突破，这让KRAS背上了”undruggable KRAS"的恶名。

KRAS难以成药的原因主要有两点：一、其蛋白分子较小，表面相对平滑，难以找到小分子药物结合的“口袋”；二、KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性。

那么，现有的KRAS G12C抑制剂是如何起效的呢？

KRAS G12C突变体并不是永久处于与GTP结合的激活状态。它仍然会在与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态之间快速转换，尽管这个“窗口期”很短。但仍给只与失活状态的KRAS G12C突变体结合的共价抑制剂提供了机会。只要抑制剂在KRAS突变体转换与CTP脱离并失活时结合，就能够将KRAS“锁死”在失活状态。

今年6月，安进公司KRAS G12C抑制剂AMG 510 （Sotorasib）通过FDA优先审查获批上市，成为首款上市的KRAS靶向药，命名为Lumakras。该药在2019年公布时便引起了广泛关注，被誉为打破KRAS“不可成药”40年魔咒的创举。

紧随其后的是Mirati公司的adagrasib（MRTX849），CDE官网显示，11月1日，CDE承办了Mirati Therapeutics, Inc.和再鼎医药（上海）有限公司MRTX849片的临床申请。。

其他还有诸如礼来的LY3537982，加科思的JAB-21822等等在研项目。

这些新药无一例外都是KRAS G12C抑制剂。但这是否意味着KRAS“不可成药”的难题被攻克了呢？不尽然。

KRAS G12C突变仅占KRAS突变的一小部分，我们知道，KRAS基因突变主要存在于非小细胞癌（约25%）、结直肠癌（约40%）和胰腺癌（约95%）中。KRAS G12C突变主要占据了非小细胞癌，在全球患者中占比达到11%。而在KRAS突变引起的主要癌症结直肠癌和胰腺癌中，其他亚型比如G12D、G12V等的突变占比更高，KRAS G12C突变仅占3.3%和1.9%。

这意味着，KRAS G12C抑制剂的应用场景比较局限。而在KRAS G12C突变引起的非小细胞癌中，白人患病概率为13%，黑人为10.9%，亚裔患者只有3.6%

不仅如此，KRAS G12C抑制剂在临床单药使用中收到了不少令人担忧的耐药性报告。2021年4月，哈佛医学院的研究团队Cancer Discovery杂志上发表论文[5]揭示了KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药机制。论文指出，在产生耐药性的病人体内，一个继发突变改变了抑制剂靶向的结合口袋，导致抑制剂结合受阻。另外病人体内还出现了其他突变，这些突变全部与RAS-MAPK通路的再激活有关。因此KRAS G12C共价抑制剂和MAPK通路抑制剂的联用，或许可以降低临床获得性耐药。

可以说，KRAS G12C抑制剂的研发仅仅是攻克KRAS靶点漫长征途上的一步。

我们也可以看到，更多的企业已经进入靶向KRAS的研发领域，也开发出了不同的技术方向。

国内KARS G12C抑制剂研发药企中，益方生物的D-1553、加科思的JAB-21000、贝达药业的BPI-421286、勤浩药业的GH35、浙江劲方药业的gfh925也都处于不同的研发阶段。除此外，还有亚盛、豪森、首药控股、璎黎药业(YL-15293)、信诺维、微境生物、必贝特、艾力斯等很多药企有所布局。详见【全景】KRAS临床速度竞赛，外资与国内Biotech争相入局

除了自主研发也有药企选择了更为迅捷的引进。安进获批上市的AMG 510 （Sotorasib）在中国与百济神州共同开发。

除此之外，现有的KRAS G12C抑制剂与其他药物的联用疗法也吸引了不少研发方，例如与SHP2抑制剂的临床联用就发挥了可喜的效果。SHP2别构抑制剂：小分子药物“复兴”？

对于永不停步的研究者而言，难成药靶点并非永远不可突破，未来可期。

参考来源：

[1] Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2019.

[2] Patricelli et al. Selective Inhibition of Oncogenic KRAS Output with Small Molecules Targeting the Inactive State. Cancer Discovery,2016.

[3] Wang Y, Kaiser C. E, Frett B, and Li H. Targeting Mutant KRAS for Anticancer Therapeutics: A Review of Novel Small Molecule Modulators J. Med. Chem.,2013.

[4] Yang A, Li M and Fang M. The Research Progress of Direct KRAS G12C Mutation Inhibitors. Pathol, 2021.

[5] Tanaka N, Lin JJ, Li C, et al. Clinical Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition through a Novel KRAS Switch-II Pocket Mutation and Polyclonal Alterations Converging on RAS-MAPK Reactivation. Cancer Discov. 2021.

[6] Lanman BA, Allen JR, Allen JG, Amegadzie AK, Ashton KS, Booker SK, et al. Discovery of a covalent inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the treatment of solid tumors. J Med Chem, 2020.

[7] Hobbs GA, Der CJ, and Rossman KL RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. J Cel Sci, 2016.

[8] 【全景】KRAS临床速度竞赛，外资与国内Biotech争相入局

[9] --Mirati Therapeutics Inc. - Mirati Therapeutics Reports Investigational Adagrasib (MRTX849) Preliminary Data Demonstrating Tolerability and Durable Anti-Tumor Activity as well as Initial MRTX1133 Preclinical Data. https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx

[10] 再鼎医药将与Mirati Therapeutic携手在大中华区开发和商业化adagrasib

[11] Amgen Reports Third Quarter 2021 Financial Results, https://www.Amgen.com/newsroom/press-releases/2021/11/Amgen-reports-third-quarter-2021-financial-results

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