祸从口入：口服版修美乐暴露安全隐患

辉瑞 JAK抑制剂四期临床试验

美中药源

2021/01/28

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今天辉瑞公布了其JAK抑制剂Xeljanz与TNF抗体、包括艾伯维的药王修美乐和安进的恩利比较的一个上市后四期临床试验结果。这个试验招募4400位50岁以上、至少有一个心血管风险因素的风湿性关节炎患者，比较Xeljanz和注射抗体药物对恶性肿瘤和心血管事件的影响。结果Xeljanz组3.37%患者发生心血管事件、抗体组只有2.55%，恶黑以外恶性肿瘤发生率为4.19%对2.89%，心梗和肺癌为最主要风险。Xeljanz是辉瑞重要产品、去年销售超20亿。受此消息影响辉瑞今天下滑近3%。

药源解析

当今药王修美乐虽然面临K药的威胁和专利过期即将卸任，但这个产品以及整个TNF抑制剂家族是新药史上最成功的药物之一。一个主要原因是这条通路与很多自身免疫疾病相关，修美乐有十几个大大小小的适应症、成为平台药物的经典案例。但是如此重要的通路也参与很多正常生理过程，所以风险与收益哪边更重得看疾病的严重程度、其它竞争疗法、药物干预方式、药物选择性等诸多因素。

修美乐上市于2002年，彼时常见慢性病是制药业主攻的方向。当时药王一日一次口服的降脂药立普妥是大小药厂的最高理想，潜移默化地影响新药开发策略。修美乐很快获得了几个大型自身免疫疾病标签，销售从第二年开始就显示重磅药物潜力。但是这个抗体药物有个明显的缺陷就是需要注射，尤其是对于关节炎这个特殊疾病、很多患者因为关节活动不便自我注射困难很大，另外也有一些患者天生晕针。在当时口服药物如日中天的压力下很多厂家都竭尽全力去寻找口服版的修美乐。

TNF与受体结合后需要胞内的JAK家族激酶传递这个信息，所以JAK家族抑制剂、包括现在银屑病新贵TYK2抑制剂成为第一目标。但当时激酶抑制剂还处于萌芽期，用途完全限制在肿瘤领域。辉瑞第一个上市了肿瘤以外激酶抑制剂Xeljanz，这个化合物与当时的其它激酶抑制剂比无论选择性和理化性质都好不少、大大提高了激酶抑制剂的信誉。尽管这个化合物选择性在激酶抑制剂里算是好的，但仍然是个JAK1/JAK3双抑制剂。当时辉瑞发表的文章认为这个双靶点活性可能是疗效好于预期的原因，但现在回头看可能也参与了副作用的发生。

不仅是Xeljanz，最近几年整个JAK家族抑制剂都副作用绯闻缠身、多半带有黑框警告，专家预测今天这个结果会令FDA对这类药物更加谨慎。JAK这样表达广泛、参政积极的野生型靶点虽然可能在多种疾病发生中起重要作用、因此可能产生平台型药物，但硬币的另一面是也可能有更多副作用。即使不考虑药物选择性，单个蛋白功能障碍既然能导致症状广泛的所谓综合征、药物干预也可能产生多种副作用。当然JAK家族也遇到有用的副作用如促进毛发再生。

这个结果也令人想起另一类抗炎药物COX2抑制剂的经历。当年COX2也是前景一片光明的关节炎药物，但后来也发现能增加心血管事件、导致万洛的撤市。人体在演化过程中要平衡各种得失，做抗癌药的经常问为何免疫系统不能工作再努力点防止肿瘤的发生。事实上自身免疫疾病可能就是为了避免对物种延续影响更大的心血管、肿瘤等疾病在传宗接代前出现机体付出的代价。用选择性有限、接近KO活性的粗犷剂量去干扰这个精雕细琢的复杂机制还不能有副作用也是有点难为药物化学家了。