国外罕见提前公布新冠疫苗试验方案先睹为快

新冠疫苗试验方案

新康界

2020/10/09

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作者 | 百子湾吴彦祖

9月6日，新冠疫苗AZD1222在英国的II/III期临床试验(NCT04400838, COV002)中一位受试者出现严重不良事件，触发该疫苗全球III期试验暂停。然而，阿斯利康和牛津大学作为疫苗的开发者，并未及时公开信息。在美国多家媒体于9月8日相继披露了AZD1222全球III期试验暂停的消息之后，阿斯利康才于次日在官网发布声明，但没有透露严重不良事件具体情况。9月12日，AZD1222被英国药监部门MHRA批准恢复III期试验，但在其他国家尚未恢复。

以上事件在国外引起轩然大波，导致了全社会对于制药企业的信任危机。人们呼吁新冠疫苗研发企业提高信息透明度，包括公开III期试验方案。在公众压力之下，Moderna于9月17日首先公布了候选疫苗mRNA-1273的III期试验(NCT04470427)方案。辉瑞跟随其后在17日公布了候选疫苗BNT162b2的I/II/III期试验(NCT04368728)方案。阿斯利康于9月20日公布了候选疫苗AZD1222的美国III期试验(NCT04516746)方案。

临床试验方案的本质是临床试验的蓝图，详细说明如何选择试验的参与者(入排标准)、如何进行试验(盲法、分组、对照等)、如何使用试验药物(频率、剂量、序贯/同时等)、如何尽早决定是否继续试验(期中分析、统计分析方法)，以及如何判定疗效和安全性(终点、不良事件)等。在临床试验完成前，试验方案通常会被严格保密。此次三款研发进度领先的候选新冠疫苗相继公开试验方案，这种非常罕见的举动主要是为了解除公众的疑虑。舆论日益担心，迫于美国总统特朗普在选举日(11月3日)之前提供新冠疫苗的压力，疫苗的安全性和有效性在未经过充分验证的情况下即获批上市。

三项试验方案的比较

Moderna、辉瑞和阿斯利康的临床试验都是招募健康受试者，随机分为两组，分别接受候选新冠疫苗和安慰剂，随后回归真实世界生活，定期进行随访，当感染新冠病毒的病例(事件)达到一定数量时，进行期中分析，以便尽早判断疫苗效果是否满足要求，临床试验是否有必要继续。

图表1. 三项临床试验方案的比较

来源：公司公告、中康产业资本研究中心

美国FDA要求新冠疫苗至少要50%有效，这是获得紧急使用许可(EUA)的最低要求，而非正常情况下对疫苗有效率的要求。阿斯利康的效果目标压线定为0.5，而Moderna和辉瑞的效果目标为0.6，临床试验成功率潜在较低。

三项试验的主要终点都是新冠病毒感染，根据美国疾控中心(CDC)的规定，新冠病毒感染由一些症状和新冠病毒核酸RT-PCR测试来判定。

图表2. 美国CDC规定的新冠病毒新发感染判定标准

来源：美国疾控中心、中康产业资本研究中心

根据美国疾控中心的新冠病毒新发感染判定标准，三项临床试验方案选择了略有不同的主要终点。

图表3. 三项临床试验的主要终点

来源：公司公告、中康产业资本研究中心

三项试验方案期中分析的讨论

在Moderna的III期临床试验中，治疗组注射两次候选疫苗mRNA-1273，分别在第1天和第29天。为判定疫苗效果，Moderna的III期试验只在第2次注射后的2周后统计感染新冠病毒的病例。当治疗组和对照组的新冠病毒感染病例总数达到151例时，即足够判定候选疫苗是否60%有效。

在治疗组+对照组的感染病例数量之和达到总目标病例(151例)的35%和70%时各进行一次期中分析。期中分析的主要目标是尽早发现疫苗效果(vaccineefficacy, VE)超过30%的可靠证据。在Moderna的统计分析中，O'Brien-Fleming消耗函数用于计算效果边界，并且保证期中分析和主要分析(当观测到目标病例数时)单侧假阳性错误率不高于0.025，相对于假设H0：HR≥0.7(相当于比率风险VE≤0.3)。

图表4. Moderna试验方案各次分析的效果边界

来源：公司公告、中康产业资本研究中心

上表的期中分析1意味着当累计病例达到53例，如果疫苗效果(VE)≥0.741，那么就可以停止试验，依据现有证据向FDA申请紧急使用许可(EUA)；如果VE<0.741，则继续进行试验。类似地，在期中分析2时，如果VE≥0.565即可停止试验提交EUA；如果VE<0.565，则继续进行试验。最终当累计病例达到151例时，如果VE<0.495，那么意味着试验失败。

Moderna的试验方案允许在病例数量相对较少的情况下尽早停止试验，这可能会导致对疫苗功效的夸大认知，以及忽视安全性问题。在未来如果让数百万人接种疫苗，安全性问题可能会变得非常严重。

对于辉瑞/BioNTech的疫苗BNT162b2的II/III期试验方案，治疗组和对照组人数相等，在第1天和第22天各接受一次注射，然后在第2次注射7天之后观察统计新冠病毒感染病例。辉瑞的试验方案包括4次期中分析，由非盲统计团队在累计病例达到32、62、92和120例时进行。BNT162b2的II/III期试验的统计分析采用Pocock消耗函数。对于每次期中分析，计算出的成功标准保证I类错误的概率不高于2.5%。

图表5. 辉瑞试验方案的期中分析计划

来源：公司公告、中康产业资本研究中心

相比Moderna，辉瑞的试验方案更加激进，设置了多达4次期中分析，在累计病例最少为32例时，如果疫苗效果VE点，即(安慰剂组病例数-疫苗组病例数)/安慰剂组病例数≥76.9%，即可向FDA提交紧急许可申请。如果不满足这个条件，则继续进行试验，对于后续期中分析同理。在较少累计病例的情况下批准EUA，虽然会带来安全性的风险，但是在试验已能证明疫苗效果足够的情况下，仍然让部分受试者继续接受安慰剂，则有悖伦理。

阿斯利康的试验方案与前两者有较大不同，仅在累计感染病例为75例时设置了1次期中分析，以便提前停止候选疫苗AZD1222的临床试验，并向FDA提交紧急使用许可。此外，阿斯利康的试验方案使用Lan-DeMets消耗函数计算检验水准α。对于试验分组，疫苗组和安慰剂组人数比例2:1，在第1天和第29天分别注射一剂，从第1天开始观察统计新冠感染病例。

结果何时见分晓

三项试验方案均设置了期中分析，并且经过期中分析均有可能申请紧急使用许可。需要多长时间才能达到期中分析的病例数，取决于疫情的流行轨迹以及试验参与者暴露于病毒的可能性有多大。当然，也有可能会像阿斯利康那样，因为试验参与者的严重不良事件而导致暂停，导致试验滞后。

Moderna公司的首席医学官Zaks博士和CEO Bancel先生在一次媒体采访中透露，首次期中分析不太可能在11月之前进行。Zaks博士表示理论上候选疫苗mRNA-1273有可能通过首次期中分析即发现效果足够，但是概率可能不高。辉瑞公司表示，只有决定停止试验的情况下，才会分享有关分析的信息，要么是候选疫苗BNT162b2非常有效，要么是无效。然而，辉瑞CEO Albert Bourla此前曾多次向人们保证将会在10月份得到试验结果。阿斯利康的CEO Pascal Soriot则相信候选疫苗AZD1222能够在2020年底之前获批。