意外发现 CAR-T疗法的安全性软肋突破点原来在这里？

CAR-T疗法副作用突破点

学术经纬

2020/09/23

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顶尖学术期刊《细胞》今日在线发表了一篇有关CAR-T免疫疗法的研究论文。科学家们的一项意外发现，为这种明星抗癌疗法的一项常见副作用找出了潜在原因，同时指出了改善的方向。

CAR-T是治疗癌症的一种革命性疗法。从原理上来说，这种疗法通过基因改造，给T细胞装上“嵌合抗原受体”（CAR），使之识别癌细胞表面的抗原分子，进而对癌细胞发起攻击。在临床上，靶向B细胞表面CD19分子的CAR-T细胞，可以有效治疗多种B细胞恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤）。

然而，这种CAR-T疗法并非万能药。研究作者在论文中指出，有些患者在接受CAR-T细胞疗法后，出现了严重的神经毒性，包括与T细胞侵入大脑相关的致命脑水肿。

在这项研究中，科学家们找到了这种不良反应的潜在原因。“我们的工作表明，在B细胞以外，还有一部分细胞表达CD19。而我们在接受靶向CD19的CAR-T疗法患者中观察到的神经毒性，很可能与之有关。”宾夕法尼亚大学的Avery Posey教授概括说。

▲靶向CD19的CAR-T细胞，除了针对B细胞外，还会针对其他细胞类型？（图片来源：参考资料[1]）

有趣的是，这项发现颇为偶然。据介绍，该研究的共同第一作者、斯坦福大学的博士生Kevin Parker业余时间在家翻看先前发表的单细胞RNA测序数据集时，注意到了一个奇怪的地方：在一组胎儿的大脑样本中出现了CD19。然而通常的认识是，CD19只存在于B细胞。

年轻的科学家并没有忽视这一“反常”的信号，他所在的实验室与宾夕法尼亚大学医学院CAR-T细胞疗法的先驱取得了联系，并展开合作。

根据单细胞图谱数据并结合蛋白质水平的染色实验，研究人员证实，CD19表达在人类大脑中的壁细胞（mural cells）。这类细胞包裹在血管周围，是血脑屏障的重要组成部分。而完整的血脑屏障可以避免血液中的免疫细胞“渗漏”到神经组织。

▲壁细胞对于血脑屏障的完整性至关重要（图片来源：参考资料[1]）

那么，当靶向CD-19的CAR-T细胞遇到大脑中的这些壁细胞，会发生什么呢？科学家们敏锐地意识到，这可能与CAR-T细胞疗法的神经毒性有关。

于是，他们设计了一组动物实验进行验证。“当我们用靶向小鼠版本的CD19的CAR-T细胞来治疗小鼠模型时，我们发现，看起来像神经毒性的现象出现了。”研究人员说道。

他们发现，当CAR-T细胞盯上小鼠的CD19时，血脑屏障变得容易“渗漏”了。相反在对照组，将靶向人类CD19的CAR-T细胞注入小鼠体内，由于人和小鼠的CD19不同，这些CAR-T细胞没有引起小鼠血脑屏障的通透性增加。

此外，研究团队发现，当CAR-T细胞使用不同的T细胞共刺激蛋白域时，对血脑屏障造成的渗漏程度不同。而血脑屏障渗漏的严重程度与临床上观察到的不同CAR-T疗法相关的神经毒性发生频率有相关性。这一关联进一步提示，神经毒性的增加是靶向CD19的CAR-T细胞疗法引起的。尽管如此，Posey教授表示，这种神经毒性通常是暂时的，经过及时处理，患者可以康复。

▲CAR-T细胞识别CD19阳性壁细胞造成血脑屏障通透性增加的示意图（图片来源：参考资料[1]）

Posey教授说：“接下来的问题是，我们能否找到一种比CD19更好的靶点来消除B细胞相关的恶性肿瘤，或者，我们能不能构建一种新的CAR-T细胞，根据遇到的细胞类型来做出决定，比如遇到B细胞就杀死它们，遇到CD19阳性的脑细胞则放过它们。”

要实现后一种目标，研究人员指出，下一代CAR-T细胞或许可以通过区分目标抗原的特定组合，来提高识别细胞类型的能力。

我们期待这项发现带来的洞见能够早日转化为更安全、更有效的临床疗法，造福患者。

参考资料

[1] Kevin R. Parker et al., (2020) Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.022

[2] Penn researchers discover potential cause of immunotherapy-related neurotoxicity. Retrieved Sep. 22, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-discover-potential-cause-of-immunotherapy-related-neurotoxicity