转自 | 医药观澜
8月3日，先声药业与G1 Therapeutics公司签署一项金额高达1.7亿美元的独家许可协议，获得了后者旗下一款CDK 4/6抑制剂在大中华地区（中国大陆，香港，澳门和台湾地区）所有适应症的开发和商业化权益。这一交易再次引起了人们对CDK 4/6抑制剂的关注。
CDK 4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6）抑制剂是近年来癌症治疗领域冉冉升起的一颗“明星”。早在2001年，在细胞周期调控研究领域做出重大贡献的三位科学家就获得了诺贝尔生理学或医学奖。目前，全球已有三款CDK 4/6抑制剂获批上市。在中国，现仅有辉瑞（Pfizer）旗下哌柏西利一款CDK 4/6抑制剂获批上市。同时，至少有十款CDK 4/6抑制剂迈入临床阶段，来自恒瑞医药、豪森药业、正大天晴、贝达药业等多家公司。CDK 4/6抑制剂为何如此受欢迎呢？
CDK 4/6——癌细胞生长的加速器
在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。
在众多CDKs中，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK 4/6）目前被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子。CDK 4/6通过与一类叫细胞周期蛋白D(cyclin D)的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)，释放转录因子E2F，进而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到DNA复制期（S1期）。
▲细胞周期与CDK 4/6抑制的作用（图片来源，参考资料[1]）
然而，一些癌症细胞却利用CDK 4/6这个特性为自己繁衍后代。研究发现，CDK 4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，导致癌细胞分裂周期失控，无限增殖。不过，CDK 4/6在不同癌细胞中的表达量并不相同。例如，在占乳腺癌约70%的激素受体阳性（HR＋）、人表皮生长因子受体2（HER2-）乳腺癌中，癌细胞的生长对CDK 4/6的依赖性更强。这些发现使CDK 4/6成为了研究人员开发抗癌药物，尤其是HR＋/HER2-乳腺癌治疗药物的理想靶点。
全球三款CDK 4/6抑制剂获批
截止目前，全球范围内共有三款CDK 4/6抑制剂乳腺癌靶向药物获批上市，分别是辉瑞公司的Ibrance（palbociclib）、诺华（Novartis）公司的Kisqali（ribociclib）和礼来（Eli Lilly and Company）公司的Verzenio（abemaciclib）。其中，Ibrance于2015年获批，是全球第一个获批上市的CDK 4/6选择性抑制剂。
从适应症来看，三种药物主要获批治疗HR+/HER2-晚期或转移性绝女性乳腺癌，只有Ibrance获美国FDA批准可以治疗HR+/HER2-晚期或转移性男性乳腺癌。除了礼来的Verzenio可以单药治疗外，其它均需与内分泌疗法联用治疗，因为内分泌疗法可以降低CDK 4/6发挥作用所必需的“搭档”Cyclin D的活性，两者联用可起到“双剑合璧”的效果。
作为癌症靶向疗法领域的一颗“新星”，CDK 4/6抑制剂的市场表现也没有让人失望。根据三家公司的2019年财报，三款已获批的CDK 4/6抑制剂在去年共计创造了高达60.21亿美元销售额。这表明CDK 4/6抗癌策略在临床中存在巨大的需求。
超十款CDK 4/6抑制剂在中国迈入临床
在中国，目前仅有一款CDK 4/6抑制剂获批上市，即辉瑞的爱博新（哌柏西利，palbociclib）。爱博新于2018年8月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
不过，中国有望很快迎来第二款CDK 4/6抑制剂获批。礼来abemaciclib片的上市申请已于2019年获得受理并被纳入优先审评，目前正在审评审批中，有望在今年获批。CDE网站信息显示，abemaciclib片在中国获得三项临床默示许可，针对的适应症为：适用于HR+/HER2-的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者，应与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合使用作为初始内分泌治疗，或者既往曾接受内分泌治疗的女性的治疗。
同时，公开信息显示，目前还有至少十款CDK 4/6抑制剂在中国迈入临床阶段。
中国部分CDK 4/6抑制剂研发状态（不含仿制药）
其中，诺华的LEE011（ribociclib）在中国已进入3期临床。中国药物临床试验登记信息与公司平台显示，一项包含中国患者在内的国际多中心3期临床研究正在进行中，该研究旨在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中评估ribociclib联合内分泌治疗作为辅助疗法的疗效和安全性。同时，诺华还在评估ribociclib联合SHP2抑制剂TNO155在特定晚期恶性肿瘤的安全性和有效性。
近年来，许多中国本土企业也加入了CDK 4/6抑制剂的研发。其中进度较快的有恒瑞医药的SHR6390，已进入到3期临床。SHR6390已在中国开展多项临床试验，涉及HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌、黑色素瘤等适应症。目前，恒瑞医药正在开展两项3期临床研究，评估SHR6390分别联合芳香化酶抑制剂和氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的效果。
其它的中国国产CDK 4/6抑制剂大部分还处于早期临床阶段，针对的适应症主要为HR+/HER2-乳腺癌、晚期实体瘤等。此外，基石药业开发的CDK4/6选择性小分子抑制剂CS3002也已在中国获批临床研究，针对的适应症为“拟作为单一疗法或与其他药物联合使用，治疗晚期实体瘤。
值得一提的是，一些中国企业也选择了从外部引进CDK 4/6抑制剂来涉足这一领域。除了文章开篇提到的先声药业，嘉和生物在今年上半年也从G1 Therapeutics公司引进了一款CDK 4/6抑制剂lerociclib，获得了其在亚太地区（日本除外）的独家开发和商业化权益。
小结
值得注意的是，未来，CDK 4/6抑制剂在癌症治疗中的前景并不会仅限于乳腺癌。目前，研究人员也在探索CDK 4/6抑制剂治疗其它癌种的效果，包括复发/转移性头颈鳞状细胞癌、K-RAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤等晚期实体瘤。
同时，CDK 4/6抑制也有改善癌症患者化疗后预后的潜力，例如先声药业刚刚从G1 Therapeutics引进的CDK 4/6抑制剂trilaciclib，旨在被开发改善癌症患者化疗后的预后，并已获得了FDA授予的突破性疗法认定。
期望研究人员在CDK 4/6抑制剂领域的研究可以取得更多的进展和突破，惠及更多的癌症患者。
参考资料
[1]O’Leary, B., Finn, R. S., & Turner, N. C. (2016). Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26
[2] 国家药品监督管理局药品审评中心官网。From http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25
[3] 中国药物临床试验登记信息与公司平台. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/
[4]先声药业和G1 Therapeutics宣布签署有关Trilaciclib产品在大中华地区的独家许可协议. Retrieved Aug 03，2020, from http://www.simcere.com/news/detail.aspx?mtt=98
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