缓解率60%！Blueprint精准激酶抑制剂最新结果发布

Blueprint Medicines在2020年欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）会议上，公布了该公司精准蛋白激酶抑制剂Ayvakit（avapritinib），在治疗惰性系统性肥大细胞增多症（SM）患者时的最新结果。试验结果表明，avapritinib能够显著改善SM患者的皮肤症状。

Avapritinib已经获得FDA批准治疗胃肠道间质瘤（GIST）成人患者，他们携带PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变。Avapritinib同时对KIT D816V具有强力的特异性抑制效应。基石药业已经获得avapritinib在大中华区临床开发和推广的权益。

PIONEER是一项随机双盲、含安慰剂对照、允许注册性研究的2期临床试验，评估avapritinib在惰性SM患者中的疗效。该试验包括三个部分：第一部分为剂量探索部分，第二部分为注册性研究，第三部分为长期治疗研究。此次公布的是第一部分的研究结果。

试验结果表明，在接受治疗24周后，avapritinib治疗组患者达到60%的缓解率（缓解的定义为全面症状评分降低超过30%），而对照组的缓解率为0%。此外，多种其它对症状的检测方式也一致地检测到avapritinib的疗效。

基于这些数据和美国FDA的反馈，Blueprint Medicines已经选择24周时的缓解率作为支持注册的PIONEER临床试验的主要终点。第二部分计划注册约200名患者，初步患者筛选将在今年6月开始。

改善儿童肌营养不良症患者运动功能！Sarepta基因疗法1/2期临床结果亮眼

专注于开发罕见病疗法的Sarepta Therapeutics宣布，其研究性2E型肢带型肌营养不良症（LGMD2E）基因疗法SRP-9003在一项1/2期临床研究中获得积极结果。在接受低剂量基因疗法的患者中，接受一次治疗一年后，患者的运动功能获得持续改善。而接受高剂量基因疗法的患者表现出组织学生物标志物指标的改善和良好的安全性。

SRP-9003是使用AAVrh74载体递送编码全长β-肌聚糖的转基因的基因疗法。AAVrh74载体能够将转基因递送到全身的骨骼肌、膈肌和心肌，使其成为治疗外周神经肌肉疾病的理想候选载体。AAVrh74的免疫原性比其他人类AAV载体低。这一疗法同时选择MHCK7作为表达转基因的启动子。旨在诱导维持转基因在心脏中稳定表达，这对于2E型肢带型肌营养不良患者至关重要，因为许多患者死于肺部或心脏并发症。

参加这项研究的6名患者年龄在4岁到13岁之间。他们分为两个队列（每组3名患者），分别接受低剂量（5E13 vg/kg）和高剂量（2E14 vg/kg）的基因疗法治疗。

试验结果表明，在接受高剂量SRP-9003治疗的3名患者中，对肌肉的组织活检表明：

与接受低剂量SRP-9003治疗的患者相比，患者肌肉中β-肌聚糖水平出现剂量依赖性升高。

根据免疫组织化学的测量结果，患者肌肉中表达β-肌聚糖的阳性肌纤维数目达到总数的72%，β-肌聚糖的表达水平为正常组织的73%，而且它们表达在肌纤维的正确部位。

患者血清中的肌酸激酶（CK）水平与基线相比降低了89%。

接受低剂量基因疗法治疗的患者在接受治疗后的一年里，所有功能性指标都显示出持续改善。使用North Star LGMD（NSAD）评估法对患者的评估在一年中平均提高了接近6分。这与患者疾病自然历史的表现截然不同，通常未经治疗的患者这一评分在一年中会下降。

剑指支气管扩张！“first-in-class”口服疗法喜获FDA突破性疗法认定

Insmed公司宣布，美国FDA已授予brensocatib（原名INS1007）突破性疗法认定，用于非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）成人患者的治疗。Brensocatib是一种新型口服、可逆性的二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，目前由Insmed开发，用于治疗支气管扩张和其他炎症性疾病。近日该公司还启动一项临床试验，检验这一在研疗法治疗COVID-19患者的疗效。

Brensocatib是一种口服、可逆性DPP1小分子抑制剂。DPP1是一种酶，负责激活中性粒细胞中的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）。中性粒细胞是最常见的白细胞类型，在杀伤病原体和介导炎症中起着必不可少的作用。在慢性炎症性肺病中，中性粒细胞在气道中聚集并导致NSP过度活跃，从而引起肺组织损伤和炎症。Brensocatib可以通过抑制DPP1降低NSPs的活化，从而降低炎症性疾病（如支气管扩张）的组织损伤。

这一突破性疗法认定是基于2期临床试验WILLOW的积极结果。与安慰剂相比，brensocatib达到研究的主要终点。10 mg和25 mg剂量组在为期24周治疗过程中首次出现肺部恶化所需时间显著延长。此外，与安慰剂相比，brensocatib治疗导致肺部恶化频率降低。具体而言，与安慰剂组相比，10 mg组降低了36%（p=0.041），25 mg剂量组降低了25%（p=0.167）。

安全性达到临床终点！偏头痛新药3期临床结果出炉

Impel NeuroPharma宣布了关键3期临床试验STOP301的积极结果。该研究纳入了5650例偏头痛发作患者，评估了患者报告的偏头痛指标较于基线的变化。该研究达到了主要临床终点。

过去，甲磺酸双氢麦角胺常被用于偏头痛的治疗。尽管非常有效，但它存在剂量相关的副作用（side effects），不易使用。Impel NeuroPharma使用其专有的POD®技术，能将药物通过血管丰富的上鼻腔给药。其产品INP104，就是通过这种方式给药的甲磺酸双氢麦角胺。它能将较低剂量的甲磺酸双氢麦角胺送入体内，进行治疗。理论上，在较低的剂量下，该药物的副作用有望得到减少。

在这项3期临床试验中，研究人员们使用的剂量是1.45 mg，为目前批准剂量（2.0 mg）的72.5%。该研究达到了主要目标，没有在鼻腔给药后观察到新的安全信号。在24周的完全安全数据集（ Full Safety Set ）中，主要与治疗相关的不良事件（adverse events）都是轻度和短时的，最常见的不良事件为鼻塞（15.0%）、恶心（6.8%）、鼻部不适（5.1%）和味觉不适（5.1%）。大部分患者完成了24周（74%）和52周（90%）的研究阶段。整个52周研究期间未观察到药物相关严重不良事件（SAE）。

探索性疗效数据表明，66.3%的患者在INP104首次给药后2小时达到疼痛缓解，38%的患者达到无疼痛。综合来看，这些结果表明上鼻腔给药有望提供一种有效、一致、耐受性良好的替代方案，在急性口服和注射疗法外，带来全新的给药选择。

该试验的后续数据分析还在进行中。按计划，Impel NeuroPharma将在今年下半年递交NDA上市申请。

再传捷报！FDA批准Opdivo治疗晚期食管鳞状细胞癌

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）宣布，其重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）获美国FDA批准，治疗接受氟尿嘧啶和铂类药物化疗后不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，无论肿瘤PD-L1表达水平如何。

此次批准是基于3期临床试验ATTRACTION-3的结果，在该试验中，Opdivo（n=210）表现出优于紫杉烷化疗（n=209）的总生存期（OS）（HR=0.77；95% CI：0.62～0.96；p=0.0189）。Opdivo组的中位OS为10.9个月（95% CI：9.2-13.3），多西他赛或紫杉醇组为8.4个月（95% CI：7.2-9.9）。

距离公司成立不足两年半！Viela Bio首款新药获FDA批准

美国FDA宣布，批准Viela Bio公司的抗CD19单克隆抗体Uplizna（inebilizumab-cdon）上市，治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者。这些患者体内携带靶向AQP4水通道蛋白的抗体。新闻稿指出，这是迄今为止，第二款获得FDA批准治疗这类患者的创新疗法。这也是Viela Bio公司成立以来首款获得FDA批准的创新疗法。该公司在2018年2月获得2.5亿美元A轮融资，从MedImmune独立而出，正式成立不到两年半，就收获了FDA批准的首款新药！

Inebilizumab是一款对CD19具有高度亲和力的人源化单克隆抗体。CD19表达在多类B细胞上，其中包括分泌抗体的成浆细胞（plasmablasts）和浆细胞。通过与CD19抗原结合，inebilizumab能够迅速将这些细胞从血循环中清除，从而降低自身抗体的产生，缓解患者症状。这款创新疗法曾经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

这一批准是基于名为N-Momentum的关键性临床试验的结果。在这项研究中，230名患者随机接受了inebilizumab单药疗法或者安慰剂的治疗。这些患者包括213名AQP4抗体阳性的NMOSD患者。试验结果表明：

Inebilizumab达到试验的主要终点，在抗AQP4抗体阳性患者中，与安慰剂相比将NMOSD发作的风险降低77%（HR: 0.227; p<0.0001）。

在接受治疗6个月之后，89%的抗AQP4抗体阳性患者没有出现疾病发作，对照组的这一数值为58%。

鉴于B细胞分泌的自身抗体在多种其它疾病中也起到重要作用，Viela Bio公司已经向美国FDA递交IND申请，在重症肌无力和IgG4相关疾病患者中启动3期关键性和2b期临床试验，检验inebilizumab的效果。目前，该公司的研发管线中还有两款已经进入临床开发阶段的在研疗法。VIB4920旨在抑制CD40/CD40L共刺激通路，而VIB7734靶向先天细胞因子通路，抑制促炎症细胞因子的过度产生。

92.3%患者达到临床终点！“first-in-class” 口服小分子别构激活剂2期临床结果公布

Agios Pharmaceuticals在第25届欧洲血液学协会（EHA）年会上，报告了其在研疗法mitapivat治疗地中海贫血患者的积极2期临床数据和治疗镰刀型细胞贫血病的概念验证临床数据。Mitapivat是一款丙酮酸激酶-R（PKR）的“first-in-class”口服小分子别构激活剂（allosteric activator）。它可以激活野生型和出现多种基因突变的PKR。这些数据显示，PKR激活可能成为治疗地中海贫血和镰刀型细胞贫血病的全新机制。

Mitapivat通过激活PKR，可能改善血红细胞的能量供应，提高血红细胞的健康水平，并且降低血红细胞的镰刀化和溶血的发生。

在治疗不依赖输血的地中海贫血患者的2期概念验证临床试验中，总计18名患者接受给药，在数据截止日期，13名患者可以接受疗效评估。疗效数据显示：

完成12周治疗的13例患者中的12例（92.3%），包括所有4例（100%）α-地中海贫血患者和9例（88.9%）β-地中海贫血患者中的8例，达到了试验的主要终点（定义为第4-12周期间1次或多次评估时血红蛋白浓度较基线增加≥1.0 g/dL）。

在第4-12周，所有13例疗效可评估患者的平均血红蛋白水平较基线增长1.34 g/dL。

在治疗镰刀型细胞贫血症患者的1期临床试验中，9名患者接受剂量递增的mitapivat的治疗。完成所有mitapivat计划剂量水平的8例患者中有7例（88%）出现血红蛋白水平升高，8例患者中有5例（63%）的血红蛋白较基线升高≥1.0 g/dL（1.0-2.7 g/dL）。