再生医学可能为治疗秃顶铺平道路

导语：当从成年小鼠皮肤中分离出的干细胞首次生成毛囊时，美国脱口秀节目《今夜秀》的前主持人杰伊·雷诺开玩笑说，科学家们“治愈了秃顶……至少治愈了小鼠的秃顶”。16年过去了，现在主持人将有机会提到，科学家已经“治愈”了人类的秃顶。

近期Lee等人在《Nature》上撰文称，他们已经从人类干细胞中再生出毛囊。这一成果使我们更接近于产生无限的毛囊并移植到头发稀疏或没有头发的人的头皮上。此外，如果这一方法应用于临床，那么有创伤、疤痕和遗传性皮肤病的患者将有机会获得革命性的治疗。

未分化的人类干细胞在体外被诱导发育成皮肤样结构，而这种结构移植到老鼠身上时会产生毛发，这凸显了再生疗法的潜力。

组织工程皮肤的研究始于1975年，当时一项具有里程碑意义的研究表明，可以从一个人的皮肤表层（表皮）分离出角化细胞，并且该细胞群在培养过程中扩大。大约10年后，从烧伤病人身上分离出来的角化细胞被移植回他们的个体，作为挽救生命的永久移植体。这项工作是2017年另一项重大成就的基础，一名患有交界型大疱性表皮松解症(导致皮肤严重脆弱)的男孩，用经过基因修正的细胞替换了他的表皮。为了使这种基于细胞的方法进一步发展，移植的皮肤除了表皮细胞外，还必须包括更多在正常皮肤中发现的成分：毛囊、黑色素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞。

近期Lee和同事的研究中，作者利用干细胞生物学和毛囊发育领域的研究来生成近乎完整的皮肤类器官——在实验室中生长的模拟皮肤发育的自组织。类器官已被用来模仿包括内脏、肺、肾和大脑等各种器官。由于器官由许多细胞类型组成，器官通常由多能干细胞形成，而多能干细胞具有形成所有成体细胞类型的能力。这些细胞可以是胚胎干细胞，也可以是诱导多能干细胞，它们是通过将成年细胞重新编程到胚胎样状态而产生的。

表皮和真皮是由早期胚胎中不同类型的细胞分化而来的。Lee等人优化了从人类多能干细胞中产生含有这两部分的皮肤类器官所需的培养条件。作者依次向干细胞中添加生长因子。首先，他们用BMP4和转录因子的抑制剂TGF-β诱导表皮的形成。接下来，用生长因子FGF2和BMP抑制剂处理这些细胞，以诱导颅神经嵴细胞的形成，从而形成真皮。

细胞在一个球体中生长。70多天后，开始出现毛囊，最终产生了毛发（图1）。大多数毛发都是由黑色素细胞染色的，黑色素细胞也是从颅神经嵴发育而来。与毛囊相关的组织（例如皮脂腺，神经及其受体，肌肉和脂肪）也得到了发展，从而在培养皿中形成了非常完整的皮肤。然而，其中一个缺失的成分是免疫细胞，它们通常位于毛囊内和毛囊周围，并且在皮肤中具有多种作用。

体外皮肤类器官的生长过程（图片来源：Nature）

Lee和他的同事发现，他们的类器官表达的基因具有下巴、脸颊和耳部皮肤的特征。有趣的是，头皮上的真皮细胞也可能来自神经嵴。这表明，这些类器官可以模拟头皮皮肤，同时也强调通过改变细胞生长的培养条件，可以调整作者的实验方案以生成具有不同身体部位特征的皮肤。

该小组的类器官将是分析各种生物途径在皮肤发育中作用的理想工具——小分子抑制剂或抑制性RNA分子可以用来阻止蛋白质或途径，并研究对皮肤生长的影响。这种器官可与全基因组关联研究或其他遗传数据结合使用，以分析特定的遗传突变如何改变皮肤发育。它们还可以帮助建立有关皮肤和头发疾病的模型，并对实验药物的毒性和疗效进行筛选。

除了这些在体外的好处，作者还证明了类器官在体内具有治疗潜力。他们将类器官移植到免疫缺陷的小鼠上（以确保移植物不会被动物的免疫系统排斥），结果显示，刚好有一半以上的类器官形成毛发，并分布在移植物表面。这说明了将皮肤类器官引入伤口以促进愈合和防止疤痕，或将其移植到缺乏毛发的区域中的令人兴奋的潜力。

然而，在这种治疗方法成为现实之前还存在几个问题。头发生长的效率和可再生性如何？一旦移植，最终形成毛囊需要多少细胞？Lee的方法的其他几个方面也需要在转移到临床之前进行优化。目前研究中生长的毛发很小，将来需要进一步优化培养条件以形成大的头皮毛发。必须对培养混合物中使用的某些成分（例如称为Matrigel的蛋白质混合物）进行更好的表征，以确保它们符合良好的生产实践。并且未来的工作可能需要放弃使用多能干细胞的使用，因为多能干细胞可能具有不良副作用，例如促进肿瘤形成。比如使用成体干细胞来代替。

尽管有这些警告，Lee和他的同事们的研究还是朝着“治愈”人类秃顶迈出的重要一步，并为其他更大的治疗可能性铺平了道路。

参考来源：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01568-2