从不治之症到对“基因”下药：结直肠癌百年寻因路

2018年8月，在美国科罗拉多州丹佛市的一家餐厅，斯蒂芬· 埃斯特拉达（Stephen Estrada）先生和他相恋十年的恋人终于十指相扣，走进了他们梦寐以求的婚姻殿堂。在场的亲朋好友为他们欢呼祝福的同时，也为他们所经历的一切流下了激动的泪水。

年仅32岁的埃斯特拉达是一名晚期结肠癌患者，四年前的一纸诊断使他们取消了原本已计划好的婚礼，而放、化疗的失败更是让这个年轻人看不到任何生的希望 。是免疫疗法的诞生，才挽救了埃斯特拉达的生命。

然而，并非所有的结直肠癌患者都像埃斯特拉达这么幸运。在这些创新结直肠癌疗法出现的背后，是人们长达一百多年的“寻因求药”之路。

古人眼中的绝症

大肠是消化系统的最后一部分，由盲肠、结肠和直肠组成，主要负责进一步吸收水分和营养物质以及排泄代谢废物。发生在结肠或直肠上的癌症就叫结肠癌或直肠癌，俗称“大肠癌”。由于这两种癌症的发病机理、诊疗原则相似，所以医学上将它们统称为“结直肠癌”。

人类已经受结直肠癌这种疾病影响了几千年。据记载，在大约6000年前，中国古人已经开始用中草药来治疗这种疾病；古希腊人和古印度人则推荐用橄榄油、芥末等来预防和治疗该疾病。不过，对结直肠癌了解最多的恐怕要属尼罗河流域的古埃及人了。在考古人员出土的古埃及医学文献中，不仅介绍了治疗直肠疾病的详细方法，而且还记载了40多种治疗结肠和直肠疾病的药物，包括灌肠剂、蜂蜜、面粉，以及含有蜂蜜和甜啤酒的直肠注射剂等。但是在古人看来，结直肠癌是一种无法治愈的疾病。

女裁缝引发的遗传研究

时光穿梭到了18、19世纪，在这个时期，手术的出现和发展使结直肠癌的治疗技术得到极大提高。据统计，在1900年之前最著名的12位外科医生进行的1500例直肠癌切除手术中，手术死亡率已降到20.9％。但对于结直肠癌的发病原因，科学家们依然知之甚少。直到19世纪末，一次偶然的谈话，开启了科学家探索结直肠癌与遗传之间关系的大门。

1895年，美国病理学家吴爱哲（Aldred Scott Warthin）发现他家的一位女裁缝闷闷不乐，便问其原因。这位女裁缝倾诉道，她家族几代人中有很多都死于癌症，所以她担心自己也难逃此劫。不出所料，女裁缝最后也死于了癌症。眼前这一幕悲剧让吴爱哲感到痛惜和震惊，同时受过专业训练的他产生了一种直觉——这很可能是一种遗传性疾病。经过多年研究后，吴爱哲于1913年发表了他的研究成果：在女裁缝家族中，癌症患者的后代也多患有癌症；非癌症患者的后代则无一人得癌。

▲吴爱哲博士画下的女裁缝一家族谱分析，癌症患者后代也更容易患有癌症（图片来源：参考资料[2]）

然而，就在人们向揭示结直肠癌与遗传之间关系刚迈出一步的时候，吴爱哲博士去世了，这使得该研究从1937年开始被束之高阁。直到20世纪60年代，这一被遗忘了25年的研究才重新走进科学家的视野。

1962年，在美国内布拉斯加州一所医院当住院医师的遗传学家亨利·林奇（Henry T. Lynch）遇到了一位酗酒的患者，当问其为何过度饮酒时，该男子说“我知道，我将会像家中的每个人一样死于癌症，而且可能是结肠癌”。果不其然，该男子不久便被诊断患了癌症。和吴爱哲博士一样，林奇医生也觉察到这可能是一种遗传病。好奇心驱使他开始了对该男子家族的研究。巧合的是，吴爱哲博士生前所在的密西根大学医学院的一位博士知道了林奇正在做的工作，便邀请他来继续女裁缝家族的研究。

▲“肿瘤遗传学之父”亨利·林奇（Henry T. Lynch）医生（图片来源：参考资料[2]）

当时，学术界认为遗传性结直肠癌都和大肠内壁上长的息肉相关。但是经过大量研究后，林奇团队发现该男子家族中的结直肠癌患者并没有多发性结肠息肉，而且该男子家族结肠癌患者和女裁缝家族癌症患者都有明确的常染色体显性遗传、发病年龄早等特点。然而林奇的这一发现遭到了质疑，因为当时医学界普遍认为癌症是由环境因素引起的，与遗传无关。直到20世纪八十年代，结直肠癌可以由遗传引起的观点才逐渐被人接受，Gardner综合征、轻型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）等更多遗传性结直肠癌也相继被发现。为了纪念林奇的贡献，人们用“林奇综合征”（也叫“遗传性非息肉病性结直肠癌”）来称呼这种家族遗传结直肠癌。

因炎致癌

其实，在结直肠癌中，遗传只占了一小部分，大部分结直肠癌与遗传无关。1925年，科学家们发现一种叫作炎症性肠病（IBD）的疾病与结直肠癌的形成有关。此后几十年间，一系列相关研究的开展让人们对炎症与结直肠癌的关系有了更深刻的理解和认识。科学家们现在已经知道，无论是散发性（sporadic）结直肠癌，还是遗传性结直肠癌，都和炎症有关。炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病（一种胃肠道的慢性炎症）两种，其中结肠是炎症性肠病患者肿瘤的主要发生部位。

尽管炎症性肠病相关的结直肠癌（IBD-CRC）仅占所有结直肠癌病例的1-2%，但它仍是结直肠癌的三大高危因素之一。据统计，炎症性肠病患者得结直肠癌的几率是普通人群的6倍，约20%的炎症性肠病患者会在30年内发展成为结直肠癌。最新的研究发现，炎症性肠病的形成与肠道屏障功能缺陷、肠道内的微生物反应、先天免疫调节等多种因素有关，服用阿司匹林等非甾体抗炎药可以降低结直肠癌的风险。

揪出幕后“元凶”

20世纪末和21世纪初，随着人们对结直肠癌了解的增加，以及分子生物学、基因测序等学科和技术的发展，科学家们逐渐找到了结直肠癌背后的始作俑者。

1987年，英国牛津大学沃尔特·博德默（Walter Bodmer）教授发现遗传性结直肠癌“家族性腺瘤性息肉病”（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）的形成和5号染色体上一种名为APC（adenomatous polyposis coli）的基因突变有关；六年后，其它科学家发现“林奇综合征”与2号染色体上存在的微卫星（细胞基因组中重复、简单的DNA序列）不稳定（MSI）现象有关。这两个重大发现不仅揭开了困扰这些家族几代人的迷雾，也使科学家第一次从分子水平上来了解这种疾病。

后来研究发现，APC是一种抑癌基因，正常情况下具有阻止细胞过度增殖的作用，当它发生突变后，细胞就会失控而成癌细胞。更重要的是，APC基因不仅与FAP有关，在散发性结直肠癌中的突变率也高达80%，而60-65%的结直肠癌属于散发性。

▲结直肠癌分类（图片来源：参考文献[3]）

对于林奇综合征，科学家们现在已经知道，它是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因突变导致的，其中前四个基因均属错配修复基因，当它们突变时，DNA复制出现的错误不能得到及时纠正，就会导致基因突变越来越多，进而形成肿瘤。而且后来研究发现，部分散发性结直肠癌拥有和林奇综合征相同的致病机制。在全部结直肠癌病例中，虽然林奇综合征只占2-3%左右，但是有70-90%的林奇综合征患者会发生结直肠癌。

▲结直肠癌致病机制（图片来源：参考文献[4]）

得益于基因组学的发展，2003年，科学家首次对人类疾病的基因家族进行系统分析，在对酪氨酸激酶基因家族的分析中发现了与30%结肠癌病例相关的基因突变。2006-2007年，美国科学家成功绘制出了结肠癌等癌症的基因序列图谱,并确定了近200个与这些疾病关联的基因。这些里程碑式的成果为研究人员开发针对结直肠癌的靶向疗法奠定了夯实的基础。

靶向疗法时代

和其它癌症一样，手术、放疗、化疗“三剑客”一直是结直肠癌的主要治疗手段，但是这些疗法属于癌症通用疗法，并不精准。直到2004年，结直肠癌才迎来了两款靶向药物：EGFR抑制剂Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）和VEGF抑制剂Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。

表皮生长因子受体（EGFR）可通过与配体结合将信号传导传递到细胞核内，控制细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及血管形成。研究发现，49%-82%的结直肠癌存在EGFR过表达现象，因此Erbitux可通过抑制癌细胞表面的EGFR来杀死癌细胞。

Avastin的作用机制与Erbitux不同。研究发现，肿瘤细胞通过建立自身的血管网络来获取增长、繁殖所需的“营养”，而血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生长中所必需的一种蛋白质。因此，Avastin通过与VEGF结合，防止它们与VEGF受体（VEGFR）结合，切断肿瘤的“输养渠道”来抑制其生长和转移。值得一提的是，Avastin也是癌症治疗史上首个“通过抑制血管生长来遏止肿瘤增生”的靶向药。

▲Avastin作用机理（图片来源：avastin.com）

目前，以EGFR、VEGF/VEGFR等为靶点的靶向药物已成为治疗转移性结直肠癌的新方向（见下表）。据统计，大约25%的结直肠癌患者在诊断时就已出现转移，约50%的结直肠癌患者最终都难逃发生转移的命运。在靶向疗法出现以前，接受单纯化疗的转移性结直肠癌的中位总生存期约为20个月；如今靶向药物与化疗强强联合将这一数字提高到了30个月左右，使患者的死亡风险下降了56%，而有些临床效果好的患者更是达到了40个月左右，几乎翻了一倍！

不过，“靶向药+化疗”这对组合并非完美无缺，因为有些晚期结直肠癌患者在接受治疗后依然会复发，对于这类患者，治疗选择非常有限。但是，这一情况现在逐渐改变，除了瑞戈非尼和化疗药物Lonsurf（TAS-102）外，2018年9月，药明康德合作伙伴和记黄埔自主研发的一款新型高选择性VEGFR抑制剂爱优特（呋喹替尼）在中国获批上市，该药不仅将患者死亡风险降低了35%，而且还将疾病复发风险降低了74%，为接受过一线、二线标准治疗失败的晚期结直肠癌患者带来了新的希望。

对“基因”下药

21世纪，随着对结直肠癌研究的不断深入，科学家发现结直肠癌是一种复杂的、高度分子异质性的疾病，并发现了更多与结直肠癌有关的基因。研究发现：35-45%的结直肠癌患者中存在KRAS基因突变；约15%的转移性结直肠癌有BRAF基因突变；大约有5%的结直肠癌患者是由微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）导致；还有一些结直肠癌与PIK3CA突变、HER2扩增和NTRK基因融合等有关。

随着这些藏在背后的基因“元凶”被一一揪出，结直肠癌的治疗也开始走入对基因“下药”的精准治疗时代。目前，已经有几款针对特定基因突变的创新疗法获批上市（见下表），例如百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）单药以及Opdivo和CTLA-4 抑制剂Yervoy（ipilimumab）的联合疗法，均已被美国FDA获批治疗携带有MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌患者。此外，研究人员目前还在开发针对携带BRAF、KRAS等基因突变的结直肠癌患者的靶向药物。这些药物的到来将引领结直肠癌治疗走向个体化治疗时代。

防重于治

开发创新疗法让患者有病可治固然重要，但是由于结直肠癌的发生具有长期隐匿性，一些肠道腺瘤息肉需要经过十年、甚至更长的时间才能发展成癌症，而且早期没有明显症状，所以对于结直肠癌，预防更加重要。

从1967年开始用粪便潜血试验（FOBT）筛查结直肠癌到现在，结直肠癌的筛查技术已出现了飞跃进步，今天乙状结肠镜检查、结肠镜检、虚拟结肠镜检查等众多先进的检查方法已经用到结直肠癌的筛查中。美国癌症协会建议45~75岁的一般人群定期做结直肠癌筛查，中国临床肿瘤学会（CSCO）推荐的筛查年龄为50~74岁。据统计，与1975年比较，筛查使美国结直肠癌发病率下降超过40%，死亡率降低50%。

肠镜之外，基因检测在结直肠癌的预防中也扮演者重要的角色。对于有林奇综合征等具有高遗传风险的家族成员，基因检测可以让患他们提前知道自己是否携带相关基因突变，从而做到早发现、早预防，以降低发病率和死亡率。此外，研究发现，结直肠癌还与年龄、性别，以及长期吸烟、过度饮酒、摄入大量脂肪或红肉、久坐不动等生活习惯和饮食有关，所以“管住嘴、迈开腿”或许也是预防结直肠癌的一招。

▲全球结直肠癌发病率和致死率（图片来源：参考资料[3]）

结语

从1913年科学家发现结直肠癌和遗传有关到现在的100多年里，人类对结直肠癌的理解和认识已发生了质的变化，一系列创新疗法的诞生使晚期结直肠癌患者的中位生存期由5个月提高到今天了的30个月左右。但是结直肠癌仍是全球五大癌症负担之一，其发病率和死亡率分别居第四位、第二位，大约每20个人中有1人会在一生中患上结直肠癌。

而且结直肠癌的高度分子异质性决定了，一种创新靶向疗法只能使一部分患者受益，还有许多患者尚无靶向药可选。不过，目前科学家也在努力探索新型靶向药、疫苗、干细胞治疗等创新疗法，以期对抗这种顽疾。我们期望未来会有更多的创新疗法上市，让结直肠癌患者看到更多的选择和希望。

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