生物医药繁荣时代：盘点值得关注的创新前沿领域，肿瘤免疫、细胞疗法...

生物医药肿瘤免疫细胞疗法神经领域

药融圈

2023/11/01

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当前，生命科学已成为前沿科学研究最为活跃的领域之一，其中，生物医药作为与人们生命健康紧密相关的领域，其重要性不言自明，更是在近几年成为新一轮科技革命与国际竞争的焦点。

从全球生物医药产业链发展格局来看，我国生物医药产业处于全球第二梯队。虽然有一定发展基础，有很强的跟踪模仿及工艺创新能力，在个别细分领域有原创能力，但与欧美日等发达国家与地区相比尚存在差距。目前，我国医药市场规模虽已跃居全球第二，却依然缺乏具有全球竞争力的大企业和核心竞争力的科技型中小企业，且本土产品同质化竞争严重。

从药物开发靶点分布来看，全球前十大创新药热门靶点的集中度为7.68%，而我国这一数值已达到19.38%。针对最为热门的几个靶点如PD-1、EGFR、HER2等，国内在研项目在全球同靶点在研项目占比中达到30~50%。另根据药融云2022年《中国I类新药靶点白皮书》，2017-2022期间，前5%的热门靶点涉及药物占所有受理新药的44%，相比2016-2021期间，靶点集中度进一步提升。药物同质化研发的根源与基础研究薄弱有关，国内在探索颠覆性技术以及基础研究成果转化方面仍存在不足。

肿瘤免疫

据统计，目前肿瘤是全球最为热门的药物研发领域。其中，肿瘤免疫治疗旨在通过激发或重建机体的免疫系统，从而控制和杀伤肿瘤细胞，显示出强大的治疗潜力，被认为是继传统治疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗史上的第三次革命，以及未来肿瘤治疗的重要发展方向。2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志列为年度10大科学突破之首。

肿瘤免疫疗法里程碑事件

从作用机制来看，目前临床上研究和应用的肿瘤免疫疗法主要涉及免疫检查点抑制剂、过继性免疫细胞疗法、溶瘤病毒以及肿瘤疫苗等。

免疫检查点抑制剂旨在阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，是目前应用较多的肿瘤免疫疗法。与肿瘤相关的免疫检查点分子主要有PD-（L）1、CTLA-4等等。2011年美国FDA批准首个免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab），之后针对PD-1及其配体PD-L1的帕博利珠单抗（pembrolizumab）和阿替利珠单抗（atezolizumab）获批治疗多种肿瘤。

在国内，已有多款国产PD-1抗体获批且进入医保，如恒瑞医药的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）、百济神州（北生所王晓东院士联合创立）的百泽安（替雷利珠单抗）等。随着研究的深入，越来越多免疫检查点分子被发现，针对Tim-3、LAG-3、CD47等新发现的免疫检查点的药物开发也在持续进行中。

过继性免疫细胞疗法通过将患者体内分离出来的免疫细胞在体外经过工程化改造或筛选激活、扩增后再重新回输到患者体内，从而实现清除肿瘤的目的，目前已经取得重大研究和临床进展的几种过继性免疫细胞疗法包括CAR-T疗法、CAR-NK疗法、TCR-T疗法、TILs疗法等。目前全球已有多款CAR-T疗法获批上市，如诺华的全球首款CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）、吉利德/Kite的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）等等，以及传奇生物的首个国产CAR-T疗法西达基奥仑赛（CARVYKTI®，Cilta-cel）。

Kymriah基本信息

截图来源：药融云全球药物研发数据库

随着抗原筛选技术、高通量测序方法不断取得进展，以及肿瘤学、免疫学、生物信息学和化学生物学等多学科交叉融合，未来会涌现出越来越多的免疫细胞治疗产品应用于抗肿瘤治疗。

溶瘤病毒是能够选择性地在肿瘤细胞中复制，进而引起肿瘤细胞裂解，激活免疫系统的病毒，目前临床上大多使用的是基因工程病毒，主要涉及DNA病毒如疱疹病毒科和腺病毒科，还有小部分RNA病毒。2015年，美国FDA批准了安进利用双突变单纯疱疹病毒1（HSV-1）改造而来的T-VEC，用于黑色素瘤。后又有多款溶瘤病毒获得批准，国内外针对溶瘤病毒的临床试验也是如火如荼。未来可以结合肿瘤二代测序和新抗原表位预测等新技术方法对溶瘤病毒进行改造，提高其抗肿瘤疗效。

20世纪90年代，肿瘤相关抗原的发现为肿瘤疫苗的开发提供了技术基础。肿瘤疫苗分为治疗性肿瘤疫苗和预防性肿瘤疫苗。治疗性肿瘤疫苗包括多种类型，如肿瘤细胞疫苗、长肽疫苗、基因疫苗等。2010年FDA批准了针对抵抗性前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗Provenge，这是首个树突状细胞疫苗。预防性肿瘤疫苗可以预防某些癌症的发展，如HPV疫苗，包括默沙东的Gardasil（佳达修）和GSK的Cervarix（希瑞适）等等。通过优化抗原靶点、添加免疫调节类佐剂、选择合适的疫苗形式及联合其他免疫疗法等手段提高抗肿瘤细胞免疫应答是未来肿瘤疫苗的发展方向。

随着新技术、新方法不断涌现，学科交叉融合日益紧密，肿瘤免疫疗法迎来飞速发展，为晚期恶性肿瘤患者带来了新的治疗选择，但由于肿瘤的异质性和个体免疫环境的差异，免疫应答有时只发生在小部分患者身上，不良反应事件也不尽相同，肿瘤免疫疗法依然存在许多未解的难题。未来，随着基础研究不断取得进展以及多学科之间的交叉融合将进一步推动肿瘤免疫治疗的发展。

2022年9月，北京生命科学研究所邵峰院士（炎明生物联合创始人）因其在细胞焦亡（pyroptosis）领域的原创性发现获得2022年度威廉·科利奖，该奖项是肿瘤免疫学界顶级大奖。邵峰实验室2015年在世界上首次揭示了GSDMD作为炎症性caspase底物来执行细胞焦亡的分子机制。在近10年的研究中，又陆续将这一家族的其它蛋白GSDME和GSDMB的机制阐明。基于细胞焦亡的免疫激活特性，也开创性地建立了通过细胞焦亡来提高抗肿瘤免疫活性的概念框架。这些工作不仅重新定义了细胞焦亡的生物学概念，同时也深刻地改变了大家对程序性细胞死亡的传统认识。

细胞疗法

细胞疗法代表了生物技术领域的一个重要前沿和范式转变，与传统的小分子药物和生物制剂相比，细胞疗法采用了活细胞来动态地执行复杂的生物学功能，提供了更加多样的治疗选择，可作用于关键的细胞功能和过程。目前细胞疗法已在多个治疗领域实现应用，尤其是那些难以治愈或不适用传统疗法的疾病，如血液系统疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病、骨骼系统疾病，以及皮肤疾病等等。

按照细胞类型，全球细胞疗法市场主要由干细胞、组织特异性细胞，以及血细胞组成；按照细胞来源，可分为自体细胞治疗（来自患者自身细胞）和异体细胞治疗（来自其他供体）。

目前已获批准的干细胞疗法包括造血干细胞（HSC），间充质干细胞（MSCs）和小部分的角膜缘干细胞（LSCs）。HSC产品主要被批准用于治疗血液疾病；间充质干细胞疗法适用于多种疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主病（GvHD）、退行性疾病和炎症性肠病；LSC产品被批准用于LSC缺乏症。

与干细胞产品不同，终末分化的组织特异性细胞主要用于再生医学和组织工程应用，例如用于治疗热烧伤的自体皮肤细胞（包括角质形成细胞、成纤维细胞和黑色素细胞）、用于下肢静脉性溃疡和糖尿病足溃疡的双层活细胞皮肤替代物，以及用于修复软骨缺损的自体软骨细胞支架。

第三种细胞疗法由血细胞组成，主要包括白细胞、红细胞以及血小板，其中红细胞和血小板虽然不涉及特定的产品，但在临床环境中广泛应用于输血。虽然干细胞和组织特异性细胞疗法占当前市场上批准的细胞疗法的绝大多数，但血细胞已成为细胞疗法领域临床试验中正在开发和评估的主要细胞类型，这主要受到CAR-T等疗法的成功应用所推动。目前市场上批准的这类疗法主要包括T细胞治疗产品（如CAR-T），以及基于DC细胞（树突状细胞）的实体瘤疫苗。

临床试验中的各类细胞疗法

随着对不同活细胞生物学了解的深入，越来越多的临床试验正在探索新的细胞疗法，不仅侧重于探索更多具有独特生物学功能的细胞类型，而且还在进一步扩大细胞疗法的应用范围。尽管如此，细胞疗法仍处于发展的早期阶段，面临着生物学、制造和监管方面的挑战，影响其临床转化。面对这些挑战，业界需要共同努力，包括基础生物学研究、标准化的临床列表和数据共享协议，以及自动化、去中心化的制造能力。基于经过验证的临床成果和持续的临床进展，细胞疗法仍然是一个非常活跃的研究领域，期待未来会出现更具颠覆性的细胞治疗产品。

神经领域

神经疾病是全球面临的重大健康问题，是全球主要致残原因之一，也是仅次于心血管疾病的全球第二大致死原因。神经疾病主要分为神经系统疾病和神经精神疾病两种类型。神经系统疾病是因神经元和神经受损引起的认知和运动功能障碍。神经精神疾病则是以行为和情绪失常为特征的疾病，如焦虑、抑郁、成瘾。

目前的神经疾病诊疗水平仍有很大提升空间，对于神经疾病诊疗的障碍在于三个方面：首先，人们对脑部疾病的生物学基础了解有限；其次，传统的药物疗法尚不足以治愈神经疾病；第三，疾病早期诊断手段有限。尽管目前的神经疾病领域相关研究落后于癌症、心脏病等其他领域的治疗研究水平，但神经科学领域的新势力和新观点正不断涌现。

从诊断端来看，有效实施早期诊断对于神经疾病的最佳干预和治疗至关重要。诊断解决方案被划分为分子诊断和非分子诊断两个细分领域。前者是一种精准诊断技术，旨在检测位于基因组、转录组或蛋白质组水平的生物标志物，从而准确诊断脑部疾病。后者是指一种基于电生理数据（如脑电图）或结构数据（如计算机断层扫描、磁共振成像）检测脑部变化的技术。近年来，神经科学诊断受到医学影像和新一代测序技术驱动。医生愈发青睐多种影像技术的联合应用来提高诊断的准确性，医疗保健公司和高科技企业也纷纷加大对AI应用成像领域的投入。过去十年，新一代测序技术进步使基因组序列测定变得比以往更快速、更实惠，进一步扩大了其应用。

从治疗端来看，当前，针对多发性硬化症、焦虑症、心境障碍和药物滥用障碍的药物干预疗法在神经科学药品市场中占有主导地位。但目前全球范围内神经疾病药物存在供应不均这一问题，某些疾病的患者数量往往与相应的药物市场规模不成正比。例如，有数据显示，2022年全球阿尔茨海默症患者为5500万人，药物收入为63亿美元。相比之下，多发性硬化症患者为280万人，药物收入却为270亿美元。导致这一差异的重要原因在于多发性硬化症的发病时间比阿尔茨海默症早得多。

另一方面，较之于其他病症，中枢神经系统（CNS）疾病的临床研究效率历来较低，难度极高，神经科学类新药的获准率不足其他治疗领域新药获准率的一半。从渤健（Biogen）和卫材（Eisai）联合研发的阿尔茨海默症新药Aducanumab一波三折的研发之路，可以体现出脑部疾病和神经科学领域药物研发的艰辛与漫长。不过业界依然在这一充满未满足需求的领域持续加大投入，CNS临床试验项目数量仅次于肿瘤，2012-2021年期间CNS领域新活性物质上市数量仅次于传染病和肿瘤。

此外，由于大脑是一种可塑性器官，能够通过行为经验进行自我恢复，非药物疗法在其中的重要性可见一斑。行为治疗服务（如精神疾病服务或心理咨询）或仍将在神经疾病治疗领域发挥核心作用。目前，数字健康公司正大力发展非药物疗法，依托多种技术组件（如软硬件、人工智能）的联合应用，实现对神经疾病的预防、监测、管理及治疗。

神经疾病细分领域

当前神经领域疾病的诊疗方法依然存在诸多局限性，给患者、家庭及社会带来了沉重负担，迫切需要社会各界加大相关资源投入以提高护理标准，这一领域也是当今世界科学研究的前沿领域，是大国的“必争之地”。

在国内，北京可以说是神经领域的研究高地之一，瞄准世界脑科学前沿和国家在脑科学研究领域战略急需的北京脑科学与类脑研究所（CIBR）于2018年3月成立，研究所通过创新体制机制，整合脑科学领域优势资源，搭建脑科学研究综合性实验和研发平台，重点聚焦脑认知原理解析、脑重大疾病、神经科学新技术、神经计算与神经编解码研究等四大研究方向。

在产业端，北京优脑银河是一家专注于脑科学领域的科技公司，基于突破性的脑科学研究成果，个体精准脑功能图谱技术，优脑银河的“脑认知”、“脑医疗”、“脑机交互”三位一体研发体系，帮助人类深度认识大脑、理解高层次的智能，目前已实现了个体精准脑功能区剖分技术。

基因疗法

基因疗法是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗模式，通过基因水平的操作介入和干预疾病的发生发展，进而对疾病进行治疗，已在多种与基因变异有关疾病上显示出治疗潜力。

基因治疗一般分为一般分为体内（in vivo）基因治疗和体外（ex vivo）基因治疗，体内基因治疗包括裸核酸、病毒载体、溶瘤病毒、脂质纳米粒（LNP）等直接注射进行治疗的形式。体外基因治疗是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗的形式，包括基因修饰的造血干细胞、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等等，这类也可被称为细胞与基因疗法。

基因疗法根据载体使用情况可以分为裸核酸、病毒载体、非病毒载体和细胞基因治疗。裸核酸的特点是相对简单但稳定性较差，质粒DNA、ASO、siRNA等均有产品上市。在发展趋势上，ASO药物研发已经较为成熟，siRNA也成为热门药物研发赛道，前景广阔。非病毒载体主要使用脂质纳米粒，它既能增强核酸的稳定性，又能提高递送效率，是未来发展的重点方向。而病毒载体类基因治疗药物目前主要以非整合型的重组腺相关病毒治疗遗传疾病，用整合型的慢病毒载体修饰T细胞治疗恶性肿瘤，用溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒等治疗恶性肿瘤等。以CAR-T为代表的细胞与基因疗法、以腺相关病毒和基因编辑为代表的遗传病基因治疗，也是国内外一些生物技术公司竞争的核心领域。

近年来，前沿生物技术与生物医学基础研究不断取得突破，基因疗法的发展与前沿生物技术的突破密不可分，以基因修饰的细胞治疗技术、基因治疗与基因编辑技术、溶瘤病毒技术、mRNA技术等为代表的生物治疗技术正成为世界各国重点发展的高科技领域之一，国际排名前十的药企大多数都在这些领域有重点布局，这将为难治性重大疾病的治疗带来颠覆性的改变，蕴含着巨大的临床和市场需求。

2021年1月，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请，这是国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。

总结

不过，随着生物技术的迅速发展，我国与发达国家的差距正在逐步缩小，在国内，以抗体药为代表，包括核酸药物、新型疫苗、重组蛋白药物、多肽药物，以及基因疗法等新兴生物技术药物产业链正在形成。当前，我国生物技术药发展正迎来前所未有的机遇窗口期，本文将围绕生物医药领域一些国际前沿技术进展进行梳理，期待未来将会有更多国内企业积极把握行业机遇，参与国际竞争。

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