必看！注射剂项目研发生产策略全解析

注射剂

药事纵横

2023/03/31

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引言

在开始注射剂项目研发生产前，系统的处方前研究必不可少，详细而全面的处方前研究会让大家少走很多弯路，如（1）参比制剂停产或退市了，（2）项目进行到一半才知道要做临床试验，（3）原辅料投错了量，等等。

今天，咱们就一起来通过（1）药品基本情况，（2）参比制剂/国内上市制剂/原辅料基本情况，（3）注册分类、参比制剂及是否需要临床研究这三方面来系统的了解下处方前研究。

注射剂项目研发生产策略全解析是以仿制药举例论述的，创新药在诸多方面亦可参考。

一、药品基本概况

1、国内外研发历史

1.1国外研发历史

YYDS是三菱化学公司和神户大学冈本浩助教授于1978年合成的世界上第一种选择性抗凝血酶药物，在1990 年1月，用于“慢性动脉闭塞《伯格氏病/阻塞性动脉粥样硬化》”这一重要性适应症批准后被重视，于1990 年6月由日本田边三菱株式会社研发上市了YYDS注射液，后续于2000年获美国食品药品管理局（FDA）批准上市， 2001年获韩国和加拿大批准上市，2002年获中国批准进口上市。

2005年3月，在YYDS注射液（XXml:XXmg）基础上，日本田边三菱株式会社进行小规格的配方开发，成功研发了（Xml：Xmg）规格，该规格处方比原处方具有更高的浓度，于2005 年 7 月，以YYDS注射液（Xml：Xmg）获批上市。随后于2006 年3月，日本田边三菱株式会社YYDS注射液（XXml:XXmg）规格非质量原因停产，停产原因不详。

1.2国内研发历史

天津药物研究院药业有限责任公司于2005年5月在国内率先上市YYDS注射液（XXml:XXmg），博瑞制药（苏州）有限公司于2022年3月在国内上市YYDS注射液（Xml：Xmg），随后国内多家制药企业开启了仿制追逐之路。

2、销售情况（统计至少近5年的数据）

（1）全球销售情况；

（2）国内医院销售情况；

（3）社会面销售情况（非处方药重点关注）；

（4）各公司销售占比；

3、重点关注

查询YYDS注射液（XXml:XXmg）及（Xml:Xmg）国内外研发历史，是为了了解该品种的研发上市历史沿革，重点关注原研制剂出现停产、退市等情况，一定要深究其根本原因，避免因为原研制剂由于质量原因导致的停产、退市使自身的仿制进度中断，这样可以提前避免这种风险的出现。

查询YYDS注射液（Xml:Xmg）国内研发进度及销售占比情况，根据自身研发进度及该产品线在市场的占有率，提前推算出该品种未来的销售情况，确定是否立项该品种。

4、资料收集途径

1、https://db.yaozh.com/（药智数据库，很全面，90%以上的资料都有）

2、https://xueshu.baidu.com/（百度学术，查制剂文献资料等）

3、https://www.baidu.com/（百度，查上市历史、销售数据等）

4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市药品数据库，查处方、说明书等）

5、drugfuture 药物在线-快捷药物信息平台-DrugFuture数据在线-药物数据

6、FDA橙皮书www.accessdata.fda.gov/（查询FDA认可的参比制剂信息）

7、EMA https://www.ema.europa.eu（查询欧盟集中审评的药品资料）

8、HMA www.drugfuture.com/hma（查询欧盟成员审评的药品资料）

二、参比制剂/国内上市制剂/原辅料基本情况

1、参比制剂

2、国内外上市进度

3、资料收集途径

1、https://db.yaozh.com/（药智数据库，很全面，90%以上的资料都有）

2、https://xueshu.baidu.com/（百度学术，查制剂的文献资料等）

3、https://www.baidu.com/（百度，查上市历史、销售数据等）

4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市药品数据库，查处方、说明书等）

5、https://db.ouryao.com/（中国药典、法规及标准，查药品及检测标准等）

6、https://www.cde.org.cn/（国家药品监督管理局药品审评中心，查原辅料上市信息及指导原则等）

7、https://www.canbigou.com/directory.html（参比购，查参比制剂目录）

8、https://www.drugfuture.com/fda/（美国FDA药品数据库(U.S. FDA Drugs Database)，查处方、说明书等）

9、https://www.drugfuture.com/ema/（欧盟EMA药品数据库，查处方、说明书等）

10、https://drugx.cn/（药研导航，查各国药监局及药典等）

三、注册分类、参比制剂及是否需要临床研究

1、注册分类

2、原研制剂及参比制剂

3、是否需要临床研究

4、资料收集途径

1、https://wbca.cde.org.cn/wbca/ （参比制剂备案平台，备案参比制剂）；

2、http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html（药物临床试验登记与信息公示平台，查询临床试验登记情况）；

3、https://www.cde.org.cn/zdyz/index（国家药品监督管理局药品审评中心，查指导原则，关注最新注册分类及临床试验要求）；

4、《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（关注注册分类及临床试验要求）；

5、https://db.yaozh.com/（药智数据库，查说明书，关注生物利用度）；

四、总结

第二篇生产线适用性

引言

2021年11月，NMPA发补《药品共线生产质量管理指南》在行业内引起了广泛的关注，其中最重要的思路是相对于传统方法设定的限度（千分之一最低日剂量、10ppm、半数致死量LD50）来说，PDE值在评估清洁残留数据时更具科学性和优势，改变了大家传统的认知。

《药品共线生产质量管理指南》中规定了四类风险需要专用设施或设备进行生产，所以，在项目研发前进行生产线适用性考察是必不可少的。

一、共线生产法规

1、强制专线情况

《药品共线生产质量管理指南》中规定了持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求，综合考虑药品的特性、生产过程、预定用途、厂房设施与设备等因素，评估多产品共线生产的可行性，并形成共线生产可行性报告。

当药品具有如下风险时，需要专用设施或设备进行生产：

（1）法律法规、国家标准明确使用专用设施或设备的（例如：高致敏药品、性激素类避孕药等）；

（2）毒理学评价得出的科学数据不支持交叉污染风险可控的；

（3）毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出的；

（4）污染和交叉污染风险不能通过操作过程和/或技术措施得到充分控制的。

2、是否能够共线情况

（1）化药与生物药、化药与中药最好不要共线；

（2）最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线，可以共线，需要按照非最终灭菌产品共线进行过程管理；

（3）某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线

①生产性激素类避孕药品，必须使用专用设施；

②某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品最好阶段生产；

3、根据OEL评估能否共线

查询参比制剂安全说明书，确定产品OEL，根据产品OEL评估是否能共线。

4、根据ATC分类评估是否能够共线

依据产品ATC分类及上述信息，确定产品是否能共线生产，若不能则改用专线或使用一次性技术进行生产。

二、计算产品的基于健康的暴露限度（HBEL）

1、毒理数据收集

在药品研发前期，要充分收集产品毒理学的相关数据，如急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验、过敏性试验等的相关研究数据，用于计算基于健康的暴露限度（HBEL）。

收集原辅料的溶解性等理化性质，用于指导清洁方法的开发。

2、HBEL的计算方法

3、数据分析

三、确定生产线

1、自有产线

根据上述信息，确定了不需要专线生产，可以使用自有产线，需考察自有产线相关信息，如：

2、委托生产

根据上述信息，确定了不需要专线生产，自己若没有相应产线，则需要考虑委托生产，除考察“1、自有产线”相关信息外，还需考察，如：（1）该公司仓库物料管理系统，（2）QC检测适用性，（3）员工专业性，（4）资料合规性，等等，更需要熟悉产品的制剂、分析、质保等多部门实地考察。

3、需专用产线

3.1专用产线

根据上述信息，确定了需要专线生产，考察项目同 “1、自有产线”相关信息一致。

3.2一次性使用技术

根据上述信息，确定了需要专线生产，该产品附加值高、批次少，公司从成本出发决定使用一次性使用技术。

一次性使用技术也称可抛弃型技术，是在整个系统中和药品接触部分采用了一次性使用的部件，这些部件在一次或几次的使用后作抛弃处理。

使用一次性使用技术，需要用户方、设计方、供应商多方充分沟通交流，根据实际厂房布局及要求，充分考虑工艺风险，设计出符合需求的方案。

四、总结

根据《药品共线生产质量管理指南》中的规定，科学合理的在项目研发前期考察生产线适用性，是项目顺利推进的基础，

随着共线生产法规的不断更新，基于健康的暴露限度（HBEL）的被广泛认可，一次性使用技术的不断发展，对我们制药工作者，是挑战也是机遇，只有以患者的临床收益为核心，不断提高水平，将挑战转变成机遇，才是吾辈制药人的追求。

必看！注射剂项目研发生产策略全解析