晶体粒度形貌控制：结晶后处理的影响（After the crystallizer）

晶体结晶

药事纵横

2023/03/14

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结晶工艺是调控API晶体粒度的重要手段。但结晶工艺只是分离纯化工序的一部分，而不是全部。结晶后的过滤、洗涤、干燥步骤均可能导致晶体粒度形貌改变，如果不加以研究和重视，结晶工艺调控实现的粒度的控制再完美，也终将徒劳。

一、过滤和洗涤

（一）过滤洗涤操作设备影响：过滤和洗涤涉及的主要操作是施加外力，将结晶的固体和液体分离。实验室规模克级至放大公斤级通常使用是真空抽滤或者空气/氮气压滤，外力的剪切力较小，对晶习粒度的破较小。工厂公斤级到百公斤级，过滤设备有抽滤缸、过滤洗涤干燥三合一设备和离心机，离心机属于剪切力外力非常大，会导致晶体的破裂磨损、板结、结块的发生，如果制剂终端对于粒度大小及粉体流动性有较高的要求，选择离心过滤则需要较慎重。

（二）洗涤溶剂的种类的影响：洗涤在纯化方面主要的目的是降低晶体表面溶剂和杂质的残留。纯化为目的的洗涤溶剂选择，考虑的主要因素有：洗涤溶剂对API的溶解性、洗涤剂对杂质的溶解性以及结晶母液的置换率。粒度方面洗涤溶剂选择，主要考虑洗涤剂的沸点和“表面张力”，减少后续干燥中破碎、结块、结球。如异丙醇沸点（97℃），与水沸点接近，可以有效的降低滤饼中水的富集，从而减少水溶性好的API，在局部溶解再析出形成晶桥结块。不同洗涤溶剂，表面张力不同，导致滤饼中湿含量和干燥“临界湿含量”参数不同，从而影响干燥中的磨损、结块和结球过程。（临界湿含量的定义是：湿粉末团聚倾向最高点称为临界含湿量，通常将滤饼湿含量控制在一定范围的以防止结块。）

（三）洗涤方式的影响：洗涤方式主要有2种：搅拌洗涤和置换洗涤（也称“泡洗”）。一般来说，搅拌洗涤前期过滤速度会较慢，后期过滤较快。置换洗涤则相反，洗涤液形成平推流穿过滤饼，前期过滤速度慢，后期较快。相较而言，搅拌洗涤将滤饼与洗液重新搅拌混合，能更好的稀释杂质和“母液”，纯化作用更优。但搅拌过程会对晶体存在一定的磨损，对于易碎的片状晶习或者松散球晶，首选置换洗涤。图1是青霉素钠搅拌洗涤和置换洗涤粒度变化情况，对比可知减小搅拌速度或者采用置换洗涤，可有效改善产品粒度。

图1 青霉素钠晶习及洗涤方式影响统计（来源文献：王聪. 青霉素钠生产工艺优化研究[D]. 天津大学, 2007.）

二、干燥的影响

（一）干燥设备的影响：实验室最常用的干燥设备是鼓风烘箱或真空烘箱，二者均属于“静态干燥”，干燥过程传质和传热效率较低，仅适用于实验室小批量药物API的干燥。而大批量的工业化生产，适用的干燥设备主要为“带搅拌干燥”设备，如单锥、双锥和三合一（如下图2所示）。

图2常用工厂干燥设备（a）三合一(b)单锥(c)双锥；（图片来源文献2）

带搅拌的干燥，干燥过程中不可避免的会存在一定的磨损，从而减小API粒径改变最终API形貌。根据剪切力大小，不同干燥设备对于晶体粒度的破坏作用排序为：三合一＞双锥＞单锥＞静态干燥的烘箱。通常，我们以静态烘箱干燥的样品粒度和形貌作为对照，去考察“搅拌干燥”过程中的磨损作用。

搅拌干燥设备干燥过程中的磨损不可避免，大批量工业化生产又必须使用搅拌干燥。因此干燥过程优化，控制产品的磨损和聚球在可接受的范围内，以满足产品对于粒度和形貌的要求，这一干燥过程的研究耗时和难度，不亚于结晶工艺的优化。笔者曾经与团队在干燥过程参数优化上，耗费了3个多月的精力，才寻找到工业化生产干燥控制参数，结晶控制+干燥过程控制，才能拿到符合粒度形貌需求的合格产品。

（二）干燥过程参数的影响

1.干燥过程搅拌速度或单双锥翻转速度的影响：调高搅拌或增加双锥翻转强度，传质和传热会加快，可明显提高干燥效率。但同时也会增加晶体之间的机械摩擦和碰撞，导致粒度减少，形貌破碎（如图3所示）或者在干燥早期湿含量较高时，造成聚结结球严重。

图3 某产品三合一搅拌速度10r/min和15r/min产品粒度和晶习对照（来源文献3）

2.干燥前滤饼湿含量：干燥前湿含量越高，干燥所用时间越长。生产操作中，都会尽可能通过压滤和增加吹干 (blow-down) 时间，降低滤饼中的湿含量，一方面提升干燥效率，一方面可以有效降低干燥过程中结块和聚球。

但是对于三合一过滤洗涤干燥设备，很多品种会遇到的棘手问题是，即使增加了压滤和吹干的时间，甚至延长至数十小时，初始滤饼湿含量仍然非常高。这个解决方案需要从三合一工作原理寻找。下图4是一个用于小试干燥过程研究的小型三合一设备的工作原理示意图。三合一过滤筛和搅拌出料口之间会有约0.5cm高度区域的“盲区”，物料在这个区域内会形成致密的“底板粉”，类似充当了“蓄湿”的作用，在三合一干燥过程中，底板粉蓄积的溶剂，会持续润湿主体滤饼，导致开启搅拌过程中三合一结块和结球严重。

图4三合一：过滤洗涤干燥一体机工作示意图（来源文献3）

根据三合一工作原理，有效的解决方案是，在启动干燥之前，通过循环“吹扫-转真空干燥”操作，将盲区中的湿含量有效“去除”，才能减小干燥初始滤饼湿含量。

3.干燥滤饼中溶剂组成的影响：干燥过程中，溶剂的组成，主要影响产品的耐磨性和硬度。笔者在多个品种干燥过程研究中，通过控制滤饼溶剂组成，如乙醇-水组成的湿饼溶剂，控制水含量高，得到产品在后续抽粉系统管道磨损中，粒度和晶体形貌能较好保持；控制乙醇含量高，产品更均一性更优，但管道对粒度磨损破碎情况更严重。

结语：控制结晶工艺能有效解决过滤洗涤干燥问题，这一理念已经深入工艺研究者的思维体系。但结晶后的优化，则鲜少被重视。借此文，与工艺研究者共同探讨和学习结晶后处理控制及优化。

参考文献：

[1] 王聪. 青霉素钠生产工艺优化研究[D]. 天津大学, 2007.

[2] Kim S , Lotz B , Lindrud M , et al. Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation[J]. Organic Process Research & Development, 2005, 9(6):894-901.

[3] Lim H L, Hapgood K P, Haig B. Understanding and preventing agglomeration in a filter drying process[J]. Powder Technology, 2016, 300: 146-156.