肝癌即起源于肝脏的恶性肿瘤，是全球常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤发病顺位的第6位，据GLOBOCAN 2020估算，2020年全球肝癌新发病例数为90.6万例，肝癌预后差，居全球常见恶性肿瘤死因第3位，2020年全球肝癌死亡数为83.0万例[1]。
肝癌也是我国常见恶性肿瘤之一，2020年肝癌居我国恶性肿瘤发病顺位第5位，全国2020年新发肝癌病例数为40.0万人，占中国癌症新发病例数9%；2020年肝癌居我国恶性肿瘤死亡顺位第2位，全国2020年死亡肝癌病例数为39.1万人，占中国癌症死亡病例数13%[1]。
肝癌根据其病理类型可分为肝细胞癌(HCC)、胆管细胞癌以及混合性肝细胞癌和胆管细胞癌，其中HCC是肝癌最常见的病理类型，占全球所有原发性肝癌的75%～85%，在中国，HCC占所有原发性肝癌的93.0%[2]。
肝癌易复发和转移，手术治疗效果欠佳，也缺乏有效的治疗药物，临床上迫切需要开发具有高效低毒的新型药物。因而研究与开发肝癌特异性靶点药物在我国更加具有重要的意义。本文对近两年肝癌药物研发的潜力靶点进行了归纳。
1.DDR1
盘状结构域受体1（DDR1）在肝细胞癌组织中表达上调，且在TNM肿瘤分期系统中II-IV期的肝细胞癌组织中的表达高于在TNM肿瘤分期系统中I期的肝细胞癌组织中的表达，且DDR1的高表达与预后不良有关。DDR1靶基因参与了肝细胞癌的转移，DDR1与ARF6相互作用，通过募集PSD4激活ARF6，ARF6的激活及其在肿瘤转移中的作用离不开DDR1的激酶活性。PSD4高表达与肝细胞癌预后不良相关，DDR1通过胶原蛋白诱导的DDR1信号介导的PSD4/ARF6信号促进HCC的转移，提示DDR1和ARF6可能作为新的转移性肝癌预后标志物和治疗靶点[3]。
2.SSH3
丝切蛋白磷酸酶3（SSH3）在肝癌组织中的表达显著高于邻近肝组织，在体外细胞系中也存在同样的趋势，表明SSH3在肝癌的发生中起着极其重要的作用。同时发现SSH3在肝细胞癌患者中的过表达与病理分期和肿瘤大小呈正相关。肿瘤细胞可以通过过表达FGF改变自身和细胞外基质，而FGF/FGFR通路的激活与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关。SSH3可通过FGF/FGFR途径诱导肝肿瘤细胞微环境的改变，从而导致肝癌的进一步恶性进展。SSH3下调后，肝癌细胞中FGF/FGFR通路相关基因FGF1、FGFR1和FGFR2的蛋白表达显著降低。SSH3能够加速肝癌的恶性进展，可能成为肝癌治疗的新靶点[4]。
3.CBX6
Zheng等发现染色质结合蛋白6（CBX6）在肝癌细胞系中被介导，多功能分析提示，HCC中CBX6表达升高是一个独立的不良预后因素，CBX6在体内外均可使肝癌细胞显著生长。Wang等研究发现CBX6在HCC组织中的表达显著高于旁组织。CBX6过表达的HCC患者的肿瘤生长速度快、侵袭能力强、临床分期高。进一步研究表明，CBX6通过调控转录因子Snail/ZEB1介导的上皮细胞-间充质转化(EMT)机制增强肝癌细胞的侵袭和转移能力。综上，CBX6在肝癌的发生、发展中起重要作用，可作为HCC的新型预后生物标志物和治疗靶点[5]。
4.SRD5A3
公开的数据显示，甾体5α-还原酶3（SRD5A3）在肝癌组织中的表达普遍高于非肝癌肝组织和相应的邻近肝组织。较高的SRD5A3水平预示着肝癌患者总体生存率、无进展生存率、无复发生存率和疾病特异性生存率较差，SRD5A3的缺失抑制了肝癌的生长，提示SRD5A3可能是HCC预后的潜在生物标志物和治疗靶点[7]。
5.MTMR14
肌小管蛋白相关蛋白14（MTMR14）在肝癌组织中过表达，并与临床分期呈正相关，MTMR14基因敲除促进了细胞凋亡，抑制了细胞迁移。MTMR14基因敲除也能抑制肝癌的体内转移，抑制MTMR14表达导致N-cadherin和E-cadherin下调，并促进caspase12、caspase9和caspase3的激活，抑制MTMR14是通过线粒体途径而非死亡受体途径诱发细胞凋亡。MTMR14有望成为肝癌诊断和治疗靶点[7]。
6.ID1
分化抑制因子1（ID1）蛋白在肝细胞癌中表达上调，并与肝细胞癌患者的肿瘤复发和不良生存密切相关。ID1诱导AURKA上调，增加的AURKA表达随后增强了MYC癌基因的转录水平，导致MYC致癌信号通路的扩增，ID1和AURKA的表达水平呈正相关。ID1和AURKA同时过表达的患者无复发生存率和总生存率较低。进一步的机制研究表明，新的AURKA/Myc下游信号通路介导了ID1诱导的肝癌细胞的生长、迁移、侵袭和耐药，这可能促进对肝癌进展的了解，并为改进晚期肝癌的治疗策略提供新的靶点[8]。
7.LPAR6
溶血磷脂酸受体6(LPAR6)是一种G蛋白偶联受体，在细胞形态和毛发生长中发挥重要作用。LPAR6在肝癌患者中的过表达会促进肿瘤的生长，并导致较差的生存。HGF可以特异性地抑制HepG2细胞的增殖，LPAR6是HGF调控的一个关键的肝癌下游基因。研究表明，HGF通过MEK/ERK信号通路抑制HepG2细胞生长，LPAR6受NCOA3的转录调控，HGF可能通过阻断NCOA3和LPAR6的表达来抑制肝癌的增殖。LPAR6基因敲除会导致肝癌细胞系的增殖停滞，并且LPAR6过表达的肝癌患者肿瘤组织显示出更高的增殖活性。这些结果表明，LPAR6是HGF的下游靶点，可能成为潜在的肝癌药物研发的新靶点[9]。
8.PES1
pescadillo核糖体生物发生因子1（PES1）在肝细胞癌中起促进肿瘤的作用，PES1蛋白表达与肝癌患者的临床特征和较短的生存期呈正相关，PES1基因敲除在体外抑制了肝癌细胞的增殖，在体内抑制了肿瘤的生长，PES1可能通过调节PI3K/AKT/GSK3β/CyclinD1信号通路中的关键蛋白来调控肝癌的增殖和肿瘤发生。PES1在调节肝细胞癌的增殖和肿瘤发生中具有新的作用，因此可能成为治疗肝癌的潜在靶点[10]。
9.UCK2
尿苷-胞苷激酶2（UCK2）是能将尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸补救合成途径中的限速酶。最近的研究表明，UCK2在肝细胞癌组织中过表达并且与肝细胞癌的预后不良有关，UCK2促进了肝癌细胞的增殖和转移。UCK2与EGFR相互作用，阻断EGF诱导的EGFR泛素化和降解，从而导致肝癌细胞中EGFR-AKT通路的激活和转移的增强，提示UCK2可能成为治疗肝癌的潜在靶点[11]。
10.TCP1
肝癌组织中TCP1表达量显著高于正常肝组织，患者总体生存率显著低于正常组，这说明肝癌中TCP1表达量与预后不良存在一定相关性，TCP1能够与P53相互作用抑制P53的活性从而激活Wnt7b/β-catein信号通路促进肝癌细胞的增殖和迁移，这提示TCP1在肿瘤增殖转移中发挥重要作用，可能是肝癌潜在的治疗靶点[7]。
11.NUPR1
与邻近正常组织相比，核蛋白1（NUPR1）在肝细胞癌组织中显著过表达，NUPR1通过直接与相应的启动子区域结合诱导血小板衍生生长因子A（PDGFA）的转录，诱导内皮细胞血管生成，抑制PDGFA信号通路则可以破坏人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的血管生成。NUPR1可能是肝癌潜在的治疗靶点[7]。
12.CCT3
含TCP1亚基3的伴侣蛋白（CCT3）与Yes相关蛋白（YAP）和转录因子CP2相互作用，CCT3在肝癌中高表达，与总生存率较差相关，抑制CCT3可抑制肝癌细胞的转化，CCT3可能是肝癌潜在的治疗靶点和生物标志物[7]。
13.SPIN1
肝细胞癌组织中SPIN1表达阳性，在临床肝细胞癌组织中高表达，且与肝细胞癌的恶性程度呈正相关。SPIN1可以通过增加肝癌细胞内甘油三酯、胆固醇和脂滴来调节异常的脂代谢，从而显著促进肝癌细胞的增殖。机制上，SPIN1上调肝癌细胞中FASN的表达。SPIN1通过与SREBP1c相互作用共同激活FASN启动子中的转录因子SREBP1c。此外，SPIN1在体内外均能促进肝癌的生长，并能增加小鼠肿瘤组织中甘油三酯、胆固醇和脂滴的水平。SPIN1通过SREBP1c触发的FASN信号调节异常的脂代谢，促进肝癌的生长。在治疗方面，SPIN1可能成为肝癌治疗的新靶点[13]。
14.TMOD3
原肌球调节蛋白3（TMOD3）在肝癌细胞和组织中的表达升高。在体外实验中，TMOD3基因的敲除抑制了肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，而TMOD3的异位表达促进了肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，TMOD3过表达激活了MAPK/ERK信号通路，并增加了该通路的其他靶点，包括MMP2和MMP9的水平，TMOD3可能通过MAPK/ERK信号通路促进肝癌细胞的生长、侵袭和迁移，可能成为肝癌药物研发领域的新靶点[7]。
总结
寻找重大疾病的间接或直接治疗靶点，是研发创新药物的根本，近年来，随着对HCC病理学及分子生物学机制的研究不断深入，小分子靶向抗HCC的药物研究取得了实质性的进展，为HCC全身性治疗的提供了一种有效选择。
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参考资料及文献：
[1]CANCER TODAY官网：https://gco.iarc.fr/today/home
[2]赫捷, 陈万青, 沈洪兵, 等. 中国人群肝癌筛查指南(2022, 北京)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(8): 1739-1758.
[3]Zhang X, Hu Y, Pan Y, et al. DDR1 promotes hepatocellular carcinoma metastasis through recruiting PSD4 to ARF6[J]. Oncogene, 2022, 41(12): 1821-1834.
[4]Shi Q S, Zhang Y H, Long J, et al. SSH3 promotes malignant progression of HCC by activating FGF1-mediated FGF/FGFR pathway[J]. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2020, 24(22): 11561-11568.
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